中药及其活性成分治疗肿瘤的应用及发展_开题报告

一、文献综述

中药及其有效成分是近年来肿瘤治疗研究的热点之一。应用中草药抗肿瘤的研究很早就已是医学科技工作者的重要研究领域。但是，近年来中草药抗肿瘤的研究变的越来越火热，越来越深入，许多研究工作已经不单纯局限于抗肿瘤的基本活性，更多的研究已经深入到抗肿瘤作用机理的层面。 结合近年来中药及其有效成分在抗肿瘤方面的研究成果，从中药及其有效成分诱导细胞凋亡、抑制血管生成、逆转肿瘤多药耐药等抗肿瘤机制入手，对中药抗肿瘤作用机制进行分析。运用中医药进行抗肿瘤研究须遵循中医的整体观念与辩证论治，在探讨中医药抗肿瘤的具体规律时则须借助现代科技手段从微观方面加以阐述。

第一章中药及其活性成分对抗肿瘤的应用

1.1单味药抗肿瘤的研究

王氏[1]等首创菝葜的乙酸乙酯的提取工艺并对其进行了抗癌活性研究，结果无论从形态学还是从生化学的焦度都可以证实菝葜乙酸乙酯提取物可有效抑制肿瘤细胞的增殖，并通过对肿瘸细胞直接杀伤和促进肿瘤细胞调亡来发挥作用。自藜芦醇[2]作为为一种广泛存在于自然界天然植物抗毒素，其抗肿瘤的作用已被 肯定，它可以作为一种化学防癌剂抑制肿瘤的发生， 又可作为一种化学治疗剂，来抑制肿瘤细胞增殖，促进其调亡，抑制其向周围侵袭，但直到现在其抗肿瘤的具体机制仍不十分清楚。曹氏[3]等对自藜芦醇抑制肿瘤新生血盘管的生成和生 长的机制做一综述，得出白藜芦醇是一种多酚类化合物，能通过多种途径抑制肿瘤的起始、 促进和发展3个阶段，具有抑制皿管生成的作用。

白杨素[4]具有广泛的药理活性，包括抗肿瘤活性，但因其在肠道吸收甚少和5，7一羟基在体内被迅速糖基化代谢导致活性降低而限制了它的临床应用，而白杨素烷化，乙酰化，碘化，硝基化衍生物体外抑制肿瘤细胞增殖作用较白杨素更强。其中化合物8一二甲基丙烯基白杨素作用强于环胞霉素A。因此，期望对白杨素进行化学结构的修饰，寻找更有效，低毒，适合临床应用的抗肿瘤药物。硫酸酯化的茯苓多糖[5]能增强凋亡相关基因Fas、Bax的表达，减少凋亡抑制基因bcl一2的表达，对小鼠Sarcoma 180肿瘤细胞有诱导凋亡的作用。

姜黄素[6] 可通过多种途径发挥其抗肿瘤的作用，大多数是从信号传导的途径、组滞细胞周期及通过不同途径抑制肿瘤血管生成来达到抗肿瘤作用。姜黄素衍生物ABCD[7]对肝癌细胞株HepG2，SMMC一7721、结肠癌细胞株CT26及宫颈癌细胞株Heal等可表现出一定抑制作用，其抑制效应具有浓度依赖的特征。官氏[8]等实验发现壳寡糖有显著的抗肿瘤作用，其作用的发挥与剂量密切相关。未观察到壳寡糖的毒性作用。苦参碱[9]亦具有较强的抗肿瘤作用，体内体外却表现出一定的免疫抑制作用，而提高机体的免疫功能不是苦参碱发挥抗癌活性的主要机制。李氏等[10]发现灵芝多糖可以通过促进荷瘤小鼠免疫细胞的增殖和分化，增强效应免疫细胞的数量，从而达到抗肿瘤作用。张氏等[11]在化疗过程中，加用灵芝对预防化疗患者白细胞下降有明显的功效，使患者的白细胞维持在一个相对稳定的状态。蒋氏[12]发现，茉莉素在调控植物生长发育和应激反应中具有重要作用，亦可以通过。促进凋亡、诱导分化等方式抑制多种肿瘤细胞生长，具有选择性作用于肿瘤细胞、抗耐药肿瘤细胞的特点，是一类潜在的新型抗肿瘤药物。刘氏[13]等认为蒲公英是清热解毒中药的代表药，但并不仅仅是抗病毒和消除炎症作用，很可能有抗肿瘤作用。李氏等[14]认为青蒿素类药物具有高效低毒的抗肿瘤活性，具有不易耐药和肿瘤靶向性的优点，将其开发成为新型有效的化疗或者辅助化疗的药物运用于临床，具有广泛的应用前景。

1.2中成药抗肿瘤的研究

郭氏[15]对香菇多糖抗肿瘤应用研究作了归纳，结论为：香菇多糖作为一种免疫调节剂，其本身对肿瘤细胞并没有杀伤作用，但其通过活化T淋巴细胞，NK细胞、LAK细胞的杀伤力也增强，各种淋巴细胞因子分泌量增加，迸而激活巨噬细胞，分泌大量细胞毒物质，并加强吞噬能力，红细胞免疫系统被激活，机体免疫系统共同协作抑制肿瘤细胞增殖和破坏肿瘤细胞。常氏等[16]对中药三龙丹的药效学、药理实验表明：中药三龙丹其有扶正祛邪，清热解毒的作用。无论在体内还是体外，都其有较强的抑瘤效应(肿瘤W256和NKM)，能显著提高动物血中超氧化物歧化酶(SOD)的活性，同时降低氧化物丙二醛(MDA)代谢产物。三龙丹中的人参、黄芪、自术等中药，现代医学已经证实，能够提高和改善物质代谢，促进蛋白质的合成，增强网状内皮细胞酶吞噬功能，并有明显的抑瘤作用。韦氏等[17]发现参芪扶正注射液+能量合剂+氨基酸对提高老年中晚期恶性肿瘤患者的生活质量优于常规能量合剂+氨基酸组，且无明显的不良反应。孙氏等[18]认为冬虫夏草制剂对治疗病人的免疫调节作用主要为增加外周血淋巴细胞数，调整病人机体免疫细胞比例，从而能在一定程度上保护化疗病人的免疫功能。张氏等[19]对扶正降逆颗粒治疗恶性肿瘤化疗所致毒副作用临床观察表明，加用扶正降逆颗粒可以提高机体对化疗药物所产生毒副作用的耐受性，减轻毒副反应，对骨髓有一定的保护作用，降低了消化道及骨髓抑制的发生率，减轻强止吐药物的使用和引起的反应，减轻了患者对化疗不良反应的恐惧。邓氏等[20]通过扶正消积胶囊对荷瘤小鼠免疫功能调节作用的观察表明，该药能明显提高荷瘤动物网状内皮吞噬能力，明显提高荷瘤动物迟发型变态反应的强度和提高荷瘤动物血清溶血素的水平。刘氏等[21]应用扶正消癌颗粒(党参，自术，鳖甲，补骨脂，鹿角霜，枸杞，麦冬，芦根，生地，甘草)对环磷酰胺处理后小鼠骨髓及免疫功能的影响，实验表明扶正消瘤颗粒可明显升高模型鼠的外周血白细胞数、骨髓有核细胞数，是免疫细胞数量增加，腹腔巨噬细胞功能增强；有效调节T淋巴细胞亚群分帮异常，使NK细胞活性提高。

1.3方剂在肿瘤治疗中的作用研究

对于肿瘤便秘患者，运用济川煎[22]治疗，在解决患者便秘问题的同时，大大的提高了患者的生活质量，具有良好的临床应用价值。应用加味逍遥散[23]改善肿瘤化疗毒副反应128例临床观察得出，加味逍遥散因其疏肝解郁，养血健脾，可明显改善患者的精神状态，消除心理应激，提高机体免疫力，减轻化疗的毒副反应，因而能提高对化疗的敏感性，从多个方面，多个环节发挥治疗作用，从而使患者更易于接受化疗，按时完成化疗疗程。联合治疗较单药治疗有更强的抗肿瘤作用，可以提高抗瘤效果，降低化疗的毒副反应。

第二章抗肿瘤中药分类

2.1扶正类抗肿瘤中药

正气内虚是肿瘤病人的一种常见表现，是肿瘤发生和发展的根本原因。根据其临床功效与适应症的不同，本类药物可分为补气药、补阳药、补血药、补阴药四类。

代表药物：熟地、当归、天冬、紫河车、肉苁蓉、百合、麦冬、沙参、枸杞子、首乌等

现代研究表明，扶正培本药用治肿瘤可产生以下作用：①能促进机体免疫功能，提高淋巴细胞增殖和网状内皮系统活力，从而增强对外界恶性刺激的抵抗力：②能保护和改善骨髓造血功能，提高血液细胞成分；⑧能提高内分泌体液的调节功能，促进垂体——肾上腺皮质功能；④能调控患癌机体内环腺苷酸和环鸟苷酸的比值，有利于抑制癌细胞的生长；⑤有双相调节作用；⑥能提高机体物质代谢；⑦能减轻放、化疗毒副作用，增强放、化疗的效果；⑧某些扶正方药有直接抑癌、控制癌细胞浸润和转移，同时有可能预防肿瘤的发生和发展。

运用扶正抗癌药物治疗肿瘤，应注意辨别虚证之属性，如属气虚者，当予以补气药：血虚者予以补血药；阴虚者予以补阴药，阳虚者予以补阳药；属正虚邪实者，应注意邪实之属性，随证配合清热解毒、活血化瘀、化痰祛湿、软坚散结等类祛邪药物同用。本类药大多甘厚滞腻，易碍脾胃，故临床又常常配合调理脾胃药同用。

2.2理气类抗肿瘤中药

理气药是指能调理气分疾病，使气机流通，用泊肿瘤气滞与气逆证的一类药物。气滞、气逆皆是气不通之征象。运用理气药，则可使气机调顺，改善由癌细胞影响机体所造成的混乱状态，从而达到抑制癌细胞生长的作用。

代表药物：大茴香、枳实、沉香、厚朴、丁香、木箱等。

药理：抑制平滑肌的运动；抗肿瘤

理气药在临床应用时，应根据兼夹证的不同，予以适当的配伍，如兼有血瘀者，可配伍活血化瘀药；夹有痰凝者，宜配伍化痰散结药；兼有湿阻者，宜配伍化湿利湿药，合并有气虚者，予以补气药。

理气药多辛温香燥，易耗气伤阴、助火，凡属阴亏、气虚者应慎用。

2.3活血类抗肿瘤中药

活血化瘀药是指能通利血脉、促进血行、消散瘀血，用于治疗肿瘤瘀血证的一类药物。瘀血证是肿瘤最常见的证型之一，由于肿瘤肿块的存在及肿瘤病人血液常处于高凝状态，故常引起脉络阻滞、血行不畅而出现徽瘕积聚、局部刺痛、舌紫暗等症，应用活血化瘀药则可疏通络脉，散瘀行滞，有助于局部肿块的消散，并可起到缓解疼痛的作用。

代表药物：穿山甲、地鳖虫、水蛭、桃仁、三七、红花、当归等

现代研究表明，活血化瘀药有于肿瘤可产生以下作用：①不少活血化瘀药有直接抗肿瘤作用，部分活血化瘀药与现代抗癌药物同用有增效作用；②可调整机体凝血功能紊乱，减轻或消除血液高凝状态，改善微循环；③部分药物有抗放射性纤维化的作用；④有提高机体免疫功能作用；⑤有镇痛、消炎、抗感染作用。

运用活血化瘀物治疗肿瘤，应注意与其它类抗癌中草药的配伍应用。由于气行则血行、血瘀必气阻，故临床多配伍行气类药物同用；如夹有痰湿，则须与化痰祛湿药物同用：热毒瘀滞者，须配合清热解毒药同用；因阴血亏虚所致血行不畅者，则又须配合滋养阴血类药物同用。此外，由于本类药物攻伐力强，极易损伤正气，故使用时必须严格掌握其剂量，或与扶正类药物配合应用。

2.4清热解毒类抗肿瘤中药

清热解毒药是指能清除热毒，用于治疗肿瘤热毒证的一类药物。热毒与肿瘤的发生发展关系十分密切。肿瘤局部炎症、感染、癌性毒素对机体作用均可出现热毒症的表现，如发热、口干、大便秘结、舌红苔黄等，应用清热解毒药可直接清除热毒、控制感染、消除炎症、抑制肿瘤的生长与恶化。

代表药物：白花蛇舌草、大黄、黄连、黄芩、黄柏、紫草、半支莲、败酱草等 

现代研究表明，清热解毒药用于肿瘤有以下作用：①有直接抗菌抗病毒作用；②有直接的抑癌作用；⑧具有清除癌性毒素的作用：④能提高机体抗癌的免疫功能：⑤能减轻手术、放疗、化疗的副作用，增强疗效。

运用清热解毒药物治疗肿瘤，应注意与其它类药物的配合应用。如兼有气滞血瘀，可配伍行气活血类药物同用；伴有痰湿凝滞者，可与化痰祛湿类药物配用；兼有正气虚弱者，则可配伍扶正抗癌药物同用。由于本类药物药性大多苦寒，极易损伤脾胃，故临床又常与调理脾胃药同用。

2.5软坚散结类抗肿瘤中药

软坚散结药是指能软化徽积、消散肿瘤结块的一类药物。肿块是肿瘤发生发展的一个最基本的特征，它是肿瘤细胞异常增生的结果。肿瘤一旦形成后，便可结聚成块，甚则坚硬如石。

代表药物：海藻、昆布、牡蛎、地龙、莪术等

现代研究表明，不少软坚散结药有直接的抗癌作用，还有一些具有抗菌消炎、提高机体免疫功能等作用。

2.6 以毒攻毒类抗肿瘤中药

以毒攻毒药是指药性峻猛、毒性剧烈，用以治疗肿瘤邪毒壅盛的一类药物。癌瘤之成，不论是由于气滞血瘀，或痰凝湿聚，或热毒内蕴，或正气亏虚，久之均能致邪毒瘀积，可以说邪毒瘀结病体是肿瘤病的共同病理特征。历代医家及民间流传治疗癌症的方药大多属以毒攻毒这一类。毒陷邪深，非攻不克，以以毒攻毒药物治之，可直达病所，起到攻坚蚀疮、破瘀散结、消肿除块之效。

代表药物：全蝎、蜈蚣、斑蝥、蟾酥、蜂房、雷公藤、三尖杉等

以毒攻毒药毒性较大，用之不当可出现毒副作用，故临床必须慎重地掌握有效剂量，并适可而止，将邪毒衰其大半之后，继之使用小毒或无毒药物以扶正祛邪，逐步消灭残余之癌细胞。

2.7 泻下逐水药抗肿瘤中药

泻下逐水药是指能通导大便，促使邪热或水湿从大便而解，用以治疗肿瘤实热腑结或水湿内停证的一类药物。肿瘤伴有大便秘结是临床较为常见的一种表现，多由邪热结滞、腑气不通所致，应用泻下药不仅可使大便通畅，更在于通过通导大便可促使邪热从下而走。

现代研究表明，泻下逐水药应用于肿瘤有以下作用：①本类药物均有较明显的泻下作用，通过不同的作用机理刺激肠道粘膜使肠蠕动增加而致泻，消除肿瘤病人大便秘结和癌性胸、腹水，解除由此而产生的各种压迫症状。②不少药物有抑菌消炎作用，有助于肿瘤局部炎症的控制并有消除肿瘤癌性毒素的作用。⑧少数药物尚有利胆作用，有助于肝胆肿瘤黄疸的消退。

运用泻下逐水类药物应注意以下几个问题：①本类药物药性峻猛，只适宜于正气未虚者，对久病体虚或年老体衰者应慎用或忌用。②应用此类药物宜中病即止，不可过剂。⑧逐水药物大多苦寒有毒，攻伐力强，副作用大，易伤正气，使用时常需配伍补益类药物以保护正气。④临床根据兼症的情况予以适当配伍。如兼有气滞者，可与行气药同用；伴有血瘀者，配合活血化瘀药同用；属正虚邪实者则可配伍扶正培本药攻补兼施。

                   第三章 对抗肿瘤细胞的作用机理

3.1  诱导细胞分化 

    肿瘤细胞的诱导分化治疗是肿瘤治疗的研究热点之一，诱导肿瘤细胞向正常细胞分化作为一种潜在的治疗方法已经受到重视。丹参酮【24】对人宫颈癌细胞株（ME180）具有较好的诱导分化作用，经处理后细胞形态向良性分化、生长缓慢、集落形成率明显降低，细胞RNA杂交发现c-myc、Ha-ras癌基因表达明显降低。端粒酶是一种特殊的逆转录酶，为RNA和蛋白质的复合体，它可弥补染色体由于细胞分裂出现的末端进行性缩短，使细胞无限增殖，导致肿瘤发生，故而，可将端粒酶视为肿瘤细胞增殖的指标。苦参碱处理的人白血病细胞株K562，形态趋向红细胞系分化，同时端粒酶活性明显降低【25】。