抗生素壳聚糖缓释微球的制备与应用_开题报告

一、文献综述

（一）研究背景

1. 微球缓释系统

微球(Microspheres)是一种用适宜高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形微粒，一般制备成混悬剂供注射或口服用，微球的粒径一般为1~500μm，小的可以是几纳米，大的可达800μm[1]。在微球制剂中，药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中而形成微小球状实体，具有长效缓释或靶向作用，可以大大提升患者用药的方便性、依从性，在临床上具备显著优势和潜力[2]。

2. 头孢克肟

头孢克肟（Cefixime）为口服用的第三代头孢菌素类抗生素，适用于治疗敏感菌所致的呼吸、泌尿和胆道等部位的感染。头孢克肟对革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶高度稳定，对革兰阴性杆菌抗菌作用强于第一代和第二代头孢菌素，是临床常用的抗生素[3]。目前国家食品药品监督管理局批准的头孢克肟药品有片剂、胶囊、分散片、干混悬剂和颗粒剂等多种剂型，但未见微球缓释剂型。

3. 壳聚糖

壳聚糖(chitosan)又称脱乙酰甲壳素，是由自然界广泛存在的几丁质(chitin)经过脱乙酰作用得到的，原料充足，来源广泛。壳聚糖生物官能性和相容性、血液相容性、安全性、微生物降解性等优良性能被各行各业广泛关注，在医药、食品和生物医学工程等诸多领域的应用研究取得了重大进展。壳聚糖被作为增稠剂、被膜剂列入国家食品添加剂使用标准GB-2760[4]。

（二）壳聚糖缓释制剂的研究进展

    头孢克肟是临床常用的抗生素，目前还没有头孢克肟的微球缓释剂型在市面上销售。抗生素的过度使用可能造成临床病原体的耐药性，过量使用或延长使用时间是主要因素。抗生素缓释制剂的使用可以延长药物高血药浓度的维持时间，进而缩短抗生素的使用频率，是促进康生粗合理使用的方式之一。那么壳聚糖作为包括材料是否适合头孢克肟缓释微球的制备，通过文献阅读总结壳聚糖为载体的缓释微球的研究情况

1. 国外研究现状

Sawayanagl Y等制备了含有壳聚糖的阿司匹林片剂，壳聚糖的存在使阿司匹林缓慢释放，减少了阿司匹林最常见的副作用-胃刺激性[5]。Acarturk首先用壳聚糖作为缓释剂，通尽直接压片法和湿颗粒法制备了双氯灭痛缓释片，比较两种缓释片与普通片的溶出度，结果表明壳聚糖的含量越高，缓释作用越显著[6]。Genta 等以脱乙酸壳多糖为辅料，用乳化的方法制成微球，所制得的微球90%的粒径小于25um。体外释药表明其溶出速度比纯药减小很多，在家兔体内实验表明阿昔洛韦微球剂在很长时间内保持较高的血药浓度[7]。Nishimura用喷雾干燥法测得直径为1-5 um 的壳聚糖微球，体外溶出表明该制剂受pH 的影响较小，使用壳聚糖小球可以得到动力学零级的持续释放[8]。

可见，无论是抗生素、抗病毒类药物或具有消化道刺激性药物，都可以通过制成微球的形式降低其刺激性，并达到缓释的作用。

2. 国内研究现状

沈宏亮等在左氧氟沙星羧甲基壳聚糖缓释微球的制备及其体外释放研究中，按正交设计，考察不同壳聚糖浓度、投药比、交联度、乳化转速条件对质量指标的影响，选出最佳方案,进一步用转篮法检测微球的体外释放特性。各因素对所制微球综合指标的影响大小依次为：壳聚糖浓度＞投药比＞乳化转速＞交联度，用优化后工艺制得微球平均粒径64.55μm，载药量21.69%，包封率58.07%,体外释放行为符合Higuchi方程,T 50为47.01 h，7 d累计释放量72.02%，所制缓释微球工艺稳定，微球在体外具有缓释作用[9]。

曾春等通过制备新型的转化生长因子-β1(TGF-β1)缓释系统，对其载药、体外释药及降解特性进行检测，应用生物可降解壳聚糖微球作为TGF-β1控制释放载体，应用三聚磷酸钠(TPP)作为交联剂，以乳化交联法制备具有控制释放功能的负载TGF-β1的壳聚糖微球。以牛血清白蛋白(BSA)作为模板蛋白，应用相同的方法制备负载BSA的微球。应用扫描电镜、微镜粒度分、药物包封率测定、体外药物释放动力学检测等方法分析微球的特性。制备的微球球形良好，球体表面光滑，具有较高的TGF-β1包封效率。持续7 d的药物释放试验表明，BSA与TGF-β1两种蛋白均可以从微球中缓慢释放，其中TGF-β1的释放率低于BSA的释放率。溶菌酶溶液降解作用下，4周的体外降解过程中，可见微球质量持续下降并伴有明显的微球形貌改变[10]。

郭英等在阿司匹林壳聚糖纳米缓释微球的制备及体外释放性能的研究中，以自制阿司匹林为药物，壳聚糖为载体，采用乳化-化学交联法制备了阿司匹林-壳聚糖载药微球，确定了阿司匹林-壳聚糖载药微球的制备工艺条件，探讨搅拌速度、阿司匹林/壳聚糖质量比、交联剂戊二醛、乳化剂Span-80用量对微球的药物包封率、载药量和释药性能的影响。研究结果表明，室温条件下，以液体石蜡为介质，选用3%的壳聚糖冰醋酸溶液、按阿司匹林∶壳聚糖=1.5∶1、4%的戊二醛为交联剂、Span-80用量为体积比6%、中等搅拌速度制备出的微球药物包封率可达79%，微球粒径最小可达20nm,制得的载药微球在16 h内对药物有良好的缓释作用，在25 h之内仍存在缓药效果[11]。

国内外已有研究证明，壳聚糖可以作为微球载体，达到很好的缓释和包裹作用，抗生素壳聚糖缓释微球的制备具有可行性。但在制备壳聚糖微球过程中，微球的缓释和载药量受到很多因素影响，如原料比例、交联条件等，需要在试验中优化。

二、^范文提纲

1 前言

1.1 研究背景

1.2 研究意义

1.3 研究内容

2 材料与方法

2.1 主要材料

2.2 实验方法

2.2.1 含药微球的制备

2.2.2 载药量测定

2.2.3 体外药物释放实验

3. 结果与讨论

3.1 微球制备方法的优化

单因素实验部分，包括壳聚糖、醋酸、乳化剂、交联剂、溶剂、洗涤剂的浓度，交联时间、交联时搅拌速度。

3.2 微球成品载药量和药物释放的结果

4 总结与展望

三、参考文献

[1] 杨兴远, 夏曾子露, 温维佳,等. 基于微流控液滴技术的载药缓释微球研究进展[J]. 自然杂志, 2017, 39(2):115-119.

[2] 叶漫文, 方炜, 石勇,等. 京尼平交联丝素蛋白—壳聚糖缓释微球的制备与表征[J]. 广东牙病防治, 2016, 24(2):79-87.

[3] 张明发, 季珉. 国内对头孢克肟的临床研究与评价[J]. 抗感染药学, 2010, 7(1):1-9.

[4] 周惠云, 陈西广, 刘成圣,等. 壳聚糖在药物缓释中的研究进展[J]. 海洋科学, 2006, 30(3):85-89.

[5]Sawayanagl Y, Nambu N, Nagai T. Directly compressed tablets containing chitin or chitosan in addition to mannitol.[J]. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1982, 30(11):4216-8.

[6]Acartürk F. Preparation of a prolonged-release tablet formulation of diclofenac sodium. Part 1: Using chitosan.[J]. Die Pharmazie, 1989, 44(8):547-9.

[7]Genta I, Perugini P, Pavanetto F. Different Molecular Weight Chitosan Microspheres: Influence on Drug Loading and Drug Release[J]. Drug Development Communications, 1998, 24(8):779-784.

[8] Nishimura K, Nishimura S I, Seo H, et al. Effect of multiporous microspheres derived from chitin and partially deacetylated chitin on the activation of mouse peritoneal macrophages[J]. Vaccine, 1987, 5(2):136.

[9]沈宏亮, 王强, 钱方,等. 左氧氟沙星羧甲基壳聚糖缓释微球的制备及其体外释放研究[J]. 第二军医大学学报, 2004, 25(5):482-484.

[10]曾春, 蔡道章, 全大萍,等. TGF-β1壳聚糖缓释微球的制备和体外检测[J]. 中山大学学报(医学科学版), 2005, 26(3):347-350.

[11]郭英, 李酽, 谢静,等. 阿司匹林壳聚糖纳米缓释微球的制备及体外释放性能的研究[J]. 化学世界, 2007, 48(1):38-41.