冬凌草甲素的抗肿瘤机制研究现状_开题报告

（一）冬凌草甲素的介绍

冬凌草甲素(oridonin)从是唇形科(Labtea)香茶菜(Rabdosia)植物中分离出的一种贝壳杉烯二萜类(ent-kaurene diterpenoid)天然有机化合物，主要植物来源有：香茶菜Rabadosia amethystoides，显脉叶香茶菜Rabdosia nervosa，毛叶香茶菜Rabdosia jadbsia，道孚香茶菜Rabdosia doumsis和冬凌草或碎米亚Rabdosia rubescens，延命草Isodon japonicus。

研究发现冬凌草具有独特的抗癌作用，对喷门癌、肝癌、食管癌功效显著，被广泛应用于临床来治疗癌症。《现在中药学大辞典》记载，冬凌草具有清热解毒、健胃活血、消炎止血和抗肿瘤等功效[1]。冬凌草中含有丰富萜类，冬凌草甲素是从中提取出来的一种二萜类化合物[2]，研究表明，冬凌草甲素是抗癌最主要的活性成分之一。实验研究人员已经发现冬凌草甲素对常见的20多种人癌细胞株的生长有明显的抑制作用[3]，其机制主要是诱导肿瘤细胞凋亡，阻滞细胞周期，抑制端粒酶的活性，抑制钠泵活性，并且与其作用时间和浓度有密切关系，呈现时间-效应关系和浓度-效应关系。

(二) 国内外研究现状

  近几年的研究发现，冬凌草甲素 (Ori-donin，Ori) 体外抗肿瘤的分子机制可能包括：阻遏细胞周期、下调端粒酶活性、抑制细胞膜钠泵活性、诱导肿瘤细胞凋亡、逆转多药耐药等。有关冬凌草甲素的最新文献表明，冬凌草甲素还具有一些与其诱导细胞凋亡密切相关的其他的作用机制，如崔侨等[4]采用单丹磺酰尸胺染色法证实,冬凌草甲素可以诱导人宫颈癌HeJa细胞发生自噬性凋亡。Liu等[5]的研究显示，冬凌草甲素亦可以增强巨噬细胞吞噬凋亡细胞,其机制可能是通过激活NF-kB ，促进巨噬细胞分泌TNα和白细胞介素1B而增强巨噬细胞对凋亡的U937细胞的吞噬作用，王绵英等[6]的研究表明冬凌草甲素对人白血病HL-60细胞[7]和K562细胞[8]均有直接杀灭作用。李瑛等[9]的研究发现，冬凌草甲素对体外无细胞系DNAα聚合酶有抑制作用。冯长伟和王筠[10-11]等的研究表明，冬凌草甲素有诱导HL-60细胞凋亡的作用。显示出冬凌草甲素具有诱导肿瘤细胞凋亡和增强吞噬凋亡细胞的双重功能。

  冬凌草甲素具有广泛的抗肿瘤作用[12]，对多种肿瘤细胞，如前列腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、喉癌、非小细胞肺癌、结肠癌、肝癌、血液系统肿瘤、胶质母细胞癌、神经母细胞癌、纤维肉瘤、骨肉瘤及人类黑色素瘤等均有抑制作用，对非实体瘤也有很好的疗效[13]。近年来，冬凌草甲素的抗肿瘤作用机制成为国内外研究的热点，可能与以下几个方面相关。

(1)诱导多种肿瘤细胞凋亡：通过作用于凋亡调控因素，如上调凋亡蛋白Bax的表达水平及下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-X 的表达水平，激活Caspase途径等诱导细胞发生凋亡；

(2)抗突变作用：其作用机制可能为冬凌草甲素在细胞外阻断或灭活了诱变剂的诱变活性，或在细胞内阻断诱变剂对靶分子的作用，或增强DNA损伤后的修复功能；

(3)抑制肿瘤生长：冬凌草甲素通过与受体结合或抑制肿瘤细胞的钠泵转运活性．从而抑制肿瘤细胞从周围环境中摄取营养物质，延缓肿瘤细胞的生长速度，使瘤体缩小甚至消失，另外，也可通过调控细胞周期中G1/S、S/G2M及G2/M期转化的关键蛋白来抑制肿瘤的生长；

(4)增强其他抗肿瘤药物的疗效：冬凌草甲素与化疗药的联合应用相互协调、相互促进，既能增加肿瘤细胞的杀伤能力，又能减少药物对正常细胞的损伤；

(5)抑制端粒酶的活性：端粒酶具有使细胞寿命延长甚至永生化的作用，该酶在正常体细胞中的活性被抑制，而在绝大多数肿瘤细胞则被重新激活，有研究表明，冬凌草甲素的抗肿瘤作用可能与端粒酶活性的改变有关，其作用机制有待进一步研究。

二、^范文提纲

1 冬凌草甲素结构及其衍生物

2 冬凌草甲素抗肿瘤作用机制

2.1 冬凌草甲素抑制肿瘤细胞生长

2.2 冬凌草甲素诱导肿瘤细胞凋亡

2.3 冬凌草甲素与细胞自噬

2.4 冬凌草甲素与内质网应激

2.5 冬凌草甲素与活性氧

2.6 冬凌草甲素与热休克蛋白

2.7 冬凌草甲素与抑制迁移

2.8协同作用

三、参考文献

[1] 国家药典委员会．中华人民共和国药典：一部[S]．北京：中国医药科技出版社，2010：106-107

[2] 李淑霞．机械通气患者呼吸机管道的病原学分析及护理干预[J]．中华医院感染学杂志，2006，16(10)：1110-1 112

[3] Chen JH，Wang SB，Chen DY，et al，The Inhibitory Efect of Oridonin on the Growth of Fifteen Human Cancer Cell Lines[J]．Chin J Clni On．col，2OO7，4(1)：403-406，

[4] 崔侨，田代真一，小野寺敏，等．冬凌草甲素通过诱导人宫颈癌

HeLa细胞自噬下调凋亡的机制[J]．药学学报，2007，42(1)：35-39．

[5] Liu YQ，You S，Tashiro S，et al．Roles of  Ras and extracelular signalregulated kinase-dependent IkappaBalpha degradation in oridonin-enhanced phagocytosis of apoptotic cells by human maerophage-like U937 cell[J]．Int lmmunopharmacol，2006，6(2)：260-268

[6] 王绵英，林展，张覃沐，等．冬凌草甲素对小白鼠血病L1210细胞动力学的影响[J]．中国药理学报，1985，6(3)：195．

[7] 冯长伟，潘祥林，邹俊晖，等．冬凌草甲素对人红白血病细胞系K562细胞生长的抑制作用[J]．山东中医药大学学报，2000，24(3)：225．

[8] 冯长伟，潘祥林，邹俊晖，等．冬凌草甲素对人白血病 HL-60细胞抑制作用的研究[J]．浙江中医中医学院学报，2000，24(3)：47．

[9] 李瑛，张覃林．冬凌草甲素对体外无细胞DNA的影响[J]．中国药理学报，1988，9(5)：465．

[10] 冯长伟，潘祥林，邹俊晖，等．冬凌草甲素诱导HL-60细胞凋亡的研究[J]．山 东医药，2000，40(6)：7．

[11] 王筠，刘清芸，华海婴，等．冬凌草甲素诱导HL-60细胞凋亡[J]．中国药    理学报，2001，17(4)：402．

[12] Sophie Chen，Matt Cooper，Matt Jones，et a1．Combined activity of    ori-donin and wogonin in advanced—stage ovarian cancer cells：Sensitivity of ovarian cancer cells to phyto-active chemicals[J].Cell Biology and Toxicology，2011，27(2)：133～147．

[13] Zhou Guangbiao，Chen Saijuan，Wang Zhenyi，et a1．Back to the future  of oridonin：again，compound from medicinal herb shows potent  antileukemia efficacies in vitro and in vivo[J]．Cell Research，2007，17(4)：274-276．