喹诺酮类药物不良反应分析_开题报告

文献综述

喹诺酮类抗菌药物是近年来得到迅速发展的化学合成抗菌药。在临床上被广泛应用，但随着应用的增加，其不良反应日益受到关注。结合有关研究文献对喹诺酮类药物所产生的不良反应的临床表现、发生机制综述如下：

（一）国内研究进展

近年来随着临床应用的增加，抗菌药物的不良反应发生率呈现逐年上升的趋势,据上海市药品不良反应监测中心公布的2007年上海药品不良反应监测数据显示,在14000余例药品不良反应(adverse drug reaction, ADR)报道中,抗菌药物占据首位,而其中又以喹诺酮类药物为主,共2880例。在研究的喹诺酮类药物中，胃肠反应是所有氟喹诺酮类药物中最常见的不良反应。[1]临床主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲减退等。田春华等[2]曾报道环丙沙星引起了胰腺炎。娄乐山报道：大于1列因口服氧氟沙星4天后出现严重消化道反应及味觉异常，这种情况停药后可自行缓解。[3]喹诺酮类药物的所有品种这些不良反应的发生率存在差异，药物剂量及其他抗菌药联用也是影响的因素。在曲伐沙星治疗中，中枢神经系统症状（如眩晕和轻度头痛）发生率较高。临床上女性比男性发生率要高，45岁以下患者的发生率要高于45岁以上者。[4]

国内有研究表明：孕妇服用环丙沙星后可引起胎儿软骨损伤。[5]王增信报道小儿服环丙沙星致关节疼痛20例分析。[6]上述病例在发现症状时停药，引起局部热蹩，加服维生素C、补钙等常规治疗，结果恢复正常。王浴生等[7]曾报道，一名14岁纤维囊肿患者服用培氟沙星800mg/d，连续3个月，发生关节痛。因此儿童、孕妇及哺乳期妇女应禁用此类药物。对肝功能的损害表现为生化指标异常升高。周风华[8]报道，患者女，75岁，因腹痛腹泻4~5次/天，稀水伴呕吐，无肾脏病史，给予环丙沙星静脉滴注，于第二天用药时，出现少尿至无尿，呕吐加重，经诊断为急性肾脏衰竭，停药后，进行血液透析好转。截止到1999年10月，已有7例与服用格帕沙星有关的心脏猝死病例报告[9]。张燕等[10]也报道1例司帕沙星致尖端扭转型室速、心室颤动。因此我们要注意病人在使用引起加重心律失常药物治疗时，应禁忌与司帕沙星片联用，防止严重心脏毒性发生。

据国家药监局统计从1985年至今，有12种喹诺酮类药物因严重的不良反应而停止或限制使用，其中有7种是强光毒性引起的，占58.3%。关于光毒性分子机制目前有2种理论：（1）认为药物分子被光照后降解产生毒性。（2）认为光照后产生的自由基尤其是游离样导致对细胞中DNA的毒性。总之，无论光毒性大小，使用喹诺酮类抗菌药物期间保持避光状态有利于减少不良反应的发生。蒋锦等[11]曾报道左氧氟沙星的变态反应，临床表现为皮肤潮红、瘙痒、眼睑、口唇水肿，严重者可致过敏性休克。杨晓等[12]对喹诺酮类药物致过敏性休克的165例文献进行分析，致过敏休克的10种喹诺酮类药物中，环丙沙星、氧氟沙星和诺氟沙星居前3位。

从喹诺酮类药物不良反应的报道来看，应对其不良反应加以重视。及时预防或减轻不良反应的发生，预防药源性疾病的发生。

国外研究进展

自1962年第一代药物萘啶酸问世以后，相继合成了各类含氟的喹诺酮类衍生物。[13]喹诺酮类历经了40多年的发展，主要分为四代。[14]第一代包括萘啶酸、吡咯酸等，对革兰氏阴性菌有很好的抗菌活性，主要用于治疗尿路感染。但其抗菌谱窄，不良反应严重，已被淘汰。第二代包括吡哌酸、新恶酸、甲氧恶喹酸等，其抗菌谱有所扩大，对革兰氏阴性菌有效，并且对革兰氏阳性菌也有活性，适用于治疗呼吸道等多种感染。但其副作用大，仅吡哌酸仍应用于临床。第三代包括氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、加替沙星、那氟沙星等，可对抗耐药性葡萄球菌等革兰阳性菌，对革兰阴性菌疗效更佳，目前临床应用较为广泛。第四代包括莫西沙星、克林沙星、吉米沙星等，结构中的8-甲氧氟喹诺酮有助于加强抗厌氧菌活性，C-7位上的氮双环结构则加强抗革兰阳性菌活性，使其副作用更小，抗菌谱更广却不容易产生耐药性，对厌氧菌也有很好的抗菌活性。喹诺酮类药物具有抗菌作用强、抗菌谱广、口服有效、血药浓度高、组织分布广，与其他抗生素无交叉耐药等优势，已成为临床治疗中很多感染型疾病的首选药物。[15]

这类药物出现一些不良反应如：消化系统、中枢神经系统及皮肤方面的不良反应、心脏毒性、光毒性反应、软骨毒性及肌腱损伤、肝肾脏毒性等。[16]由于化学结构的差异，不同品种引起的不良反应的种类和程度有较大差异。从临床类型看，喹诺酮类药物的不良反应发生频率为：消化系统>变态反应>神经系统>循环系统>泌尿系统>肝脏毒性>特殊不良反应。[17]某些品种由于其严重的心脏、肝脏毒性，而停止研发、试验及临床应用。依诺沙星、培氟沙星、氟罗沙星具有光毒性；替马沙星与严重的溶血性尿毒症的并发症有关；洛美沙星引起光毒性并对中枢神经系统有影响；司帕沙星与光毒性和QT间期延长有关；托氟沙星引起严重的血小板减少症和肾炎；曲伐沙星有肝毒性；格帕沙星由于对心血管的影响而被撤出市场[18]；克林沙星与光毒性和血糖过少有关。喹诺酮类药物的结构直接与其活性和不良反应相关，连接在喹诺酮母核上的特殊的取代基的关系已被阐明。[19]日本在药物上市后5年的市场监督研究表明，氟喹诺酮相关性特殊的不良反应发生率，左氧氟沙星为1.3％，帕珠沙星为3.3％，托氟沙星为3.6％，加替沙星为4.5％，巴洛沙星为5.4％。左氧氟沙星对中枢神经系统和皮肤的不良反应最低。

从1997~2005年，美国食品药品管理局得到的与肌腱损伤有关的喹诺酮类药物的不良反应报告共794列。喹诺酮类药物对软骨及肌腱都造成损伤，对肝功能的损害表现为生化指标异常升高，少见患者出现黄疸，偶见肝炎、胆汁滞留和肝衰竭。其中一曲伐沙星肝毒性最为严重，美国食品药品管理局对此种药物有严格限制。[20]泌尿系统的不良反应表现为肾毒性，部分患者出现结晶尿、血尿、蛋白尿等，在碱性尿中易发生。特别是儿童可能导致特异反应性肾功能衰竭。因此孕妇、哺乳期妇女和未成年者应禁用。喹诺酮类药物的心脏毒性临床主要表现为QT间期延长，引发心律失常、尖端扭转型室性心动过速。在1997-2003年美国FDA“不良反应报告系统”（AERS）数据库中，氟喹诺酮类诱发尖端扭转型形式心动过速按发生率高低依次为：司帕沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、环丙沙星。过敏反应常见为皮疹、皮肤瘙痒、急性荨麻疹、血管神经性水肿、光敏感皮肤。严重可致剥脱性皮炎、药疹过敏性、休克，甚至死亡。因此在临床应用中应严格掌握适应证，疗程不宜过长。用药中密切观察，发现不良反应及时采取有效措施，如减量、停药、给予药物治疗等。禁止无针对性、无限期地以喹诺酮类药物作为预防感染的药物，并在联合用药中多加注意，避免对患者造成不必要的痛苦和经济损失。对过敏体质者、婴幼儿和老年人在应用喹诺酮类药物时一定要慎重，应适当减量并实行临床监测。

（三）结论

目前，喹诺酮类药物在抗菌化疗领域产生了巨大影响。但是其带来的不良反应的问题仍需要解决。通过探讨研究喹诺酮类药物的抗菌作用机理，构效关系，临床药动学、药效学评价，结合以往文献及报道的喹诺酮类药物不良反应，进行分析整理。对喹诺酮类药物的合理应用及发现新的具有更高活性和低毒安全的喹诺酮类药物有重要的意义。

   

^范文提纲

1.喹诺酮类药物不良反应的临床表现 

1.1消化系统 

1.2中枢神经系统

1.3软骨和肌腱反应

1.4肝、肾毒性

1.5心脏毒性

1.6光毒性反应

1.7过敏反应

1.8其他不良反应

2.喹诺酮类药物不良反应发生机制及临床处理

2.1A类不良反应的发生机制及临床处理

2.2B类不良反应发生机制及临床处理

3.喹诺酮类药物的作用特点

  3.1作用机制

  3.2构效关系

  3.3耐药机制

4.喹诺酮类药物与其他药物的相互作用

4.1与其他抗菌药物合用

  4.2与其他类药物相互作用

  4.3配伍禁忌

5.喹诺酮类药物的合理应用

6.结论

三、参考文献

[1]郭杰,喹诺酮类药物的不良反应和防治[J].中国医药指南,2008,17(1):98.

[2]田春华,杨京勋.环丙沙星引起胰腺炎首例报告[J].中国新药杂志,2001,10(4):306.

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[5]蓝红,曲芬.环丙沙星致损伤的胎儿关节软骨的免疫组织化学研究[J].中国抗生素杂志,2001,26(4):298.

[6]王增信,于青.小儿服环丙沙星致关节疼痛20例分析[J].中华实用医药杂志, 2004,3:5.

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[11]蒋锦,刘明亮,郭慧元.喹诺酮类药物抗菌药的安全性[J].国外医学抗生素分册,2003,24(5):261-231.

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