头孢曲松钠精品的质量研究和质量控制_开题报告

一、文献综述

抗菌药物是临床上使用量最大、种类最多、应用最广的药物。其发现及应用在医学发展史上具有里程碑式的意义。抗菌药物在临床上有效治愈了一些严重感染类疾病，降低了死亡率，在保障人类身体健康和改善生活质量等方面发挥着重要的作用。

头孢曲松钠是长效、广谱的头孢菌素类药物，由瑞士Roche公司研制，1982年首次在瑞士上市，1984年获得美国FDA批准。头孢曲松钠通过抑制细菌细胞壁合成而杀死细菌，对革兰氏阴性菌的作用强、对革兰氏阳性菌呈中度的抗菌作用，临床上用于治疗敏感菌所致的败血症、脑膜炎、腹腔感染、骨关节炎、肺炎、急性中耳炎、支气管炎、尿路感染以及淋病等。由于头孢曲松钠具有抗菌活性强、对部分β-内酰胺酶稳定、对细胞外膜和组织的穿透力强、在血清及组织中的药物浓度高、消除半衰期长、有效血药浓度维持时间长、体内代谢稳定、血浆蛋白结合率低、在脑脊液中的血药浓度高以及经肝和肾双途径排泄、可用于肝或肾功能不全者等病者。故在当今细菌耐药性明显增加情况下仍是临床多个学科，特别是在门诊、急诊注射给药的抗菌治疗中应用最多的药物之一。

.头孢曲松钠的发展

头孢曲松钠是最广泛应用的第三代头孢类抗生素之一，对大多数革兰氏阴性菌、阳性菌和部分厌氧菌均具良好作用，其中对革兰氏阴性菌的作用最为突出，优于第二代和第一代头孢菌素类药物。对β-内酰胺酶稳定，对G-菌作用远较第一、第二代头孢菌素强，对G+作用稍弱于第一、第二代头孢菌素，对绿脓杆菌有一定的抗菌活性，而且对第一、第二代头孢菌素耐药的某些菌株仍然有效，逐渐成为当前国内市场的主流。

从整体上来看，在我国，第三代头孢仍然是市场主力，市场份额超过50%，遥遥领先其他头孢产品，尤其是被各大城市的医院所青睐的头孢曲松钠。以疗效显著、毒副作用小的特点深受临床患者的喜爱，以附加值相对较高、经营利润相对叫好深受市场关注，成为众多医药企业争相发展的热点品种。自2008年以来，注射用头孢曲松钠产量远超于第一代、第二代头孢菌素类药物，在头孢类市场中稳居主导地位。 

.头孢曲松钠的作用机制

   头孢曲松钠是第三代半合成头孢菌素类抗生素，属β-内酰胺类抗生素，由7-氨基头孢烷母核（7-ACA），硫代三嗪杂环和氨噻肟侧链三部分构成。具有抗菌广谱、抗菌作用强、对β-内酰胺酶稳定、血药衰期长（7-9小时）、组织穿透力强、毒副作用小、疗效好等优点。其主要作用机制为：通过抑制细菌细胞壁的生物合成，导致细菌细胞溶菌死亡，从而达到抗菌的作用。对革兰氏阴性菌作用强，对革兰氏阳性菌呈中度抗菌作用。临床上主要用于敏感菌所致的呼吸系统感染、泌尿系统感染、败血症、脑膜炎、骨关节感染等疾病。

  

.头孢曲松钠的不良反应

1 .过敏反应

头孢曲松钠不良反应主要表现为过敏反应，严重的可发生过敏性休克，对患者健康造成严重威胁。以皮疹、荨麻疹、瘙痒、过敏性皮炎、红斑、支气管痉挛等过敏反应多见。使用本品前应详细询问患者过敏史，对于任何过敏体质者应慎用。

2 .胃肠道反应

胃肠道反应是头孢曲松钠较为常见的不良反应。表现为恶心、呕吐、厌食、腹泻等症状，有胃肠道疾病的患者，特别是溃疡性结肠炎、局限性肠炎或抗生素相关肠炎者慎用。

3 .颅内压增高

头孢曲松钠可通过血脑屏障，在体内不被代谢而以原形排出。婴幼儿由于血脑屏障发育尚未完善，致使头孢曲松钠药液进入脑脊液的量增加，引起脉络丛变态反应，引起婴幼儿颅内压增高。因此，建议婴幼儿患者慎用或避免使用头孢曲松钠。

头孢曲松钠不良反应类型较多，临床重视头孢曲松钠的合理使用，依据患者具体情况争取使用此药，警惕不良反应的发生。

.头孢曲松钠制品制备的要点

  头孢曲松钠精品的制备是严格按照GMP相关法规进行，通过精致提纯而得的无菌成品，在整个生产过程中的关键质控点必须认真把握。如：生产环境的严格把控、结晶析出剂的选择、结晶时温度的控制、结晶搅拌的速度调控等。以上所述的生产难点须严格按照岗位SOP进行操作，从而保证产品的质量收率。

.影响头孢曲松钠精品质量的因素

头孢曲松钠的工业生产采用先3位后7位的合成线路，在经过溶媒结晶分离、提纯得到无菌成品。作为最后一步的精制提纯过程的溶媒结晶，不仅关系到产品的质量，更是控制其收率和成本的关键步骤。溶媒结晶是一个复杂的多相传质传热过程，温度控制结晶成核和晶体生长的重要因素。在头孢曲松钠精品结晶过程中，采用水作为主溶剂，丙酮作为析出剂。利用不同浓度水---丙酮体系中头孢曲松钠溶解度的不同，通过析出剂的选择、控制温度、搅拌速度以及析出剂流加的速度等参数，以达到调整头孢曲松钠产品的粒度、晶型，稳定控制产品比容，改善产品流动性的目的。

头孢曲松钠精品的工艺方面是影响产品质量的重要参数，除无菌环境、器具灭菌、原辅材料均符合GMP要求之外。生产过程中结晶时的温度变化、析出剂的选择、析出剂流加的速度、搅拌的速度等也是直接影响产品的收率和含量和有关物质的产生，影响头孢曲松钠精品质量的重要因素。  

二、^范文提纲

（一）.摘要

（二）.目录

（三）.头孢曲松精品的配置

1.配置前的准备工作

2.溶解罐的清洗

3.原料检验报告

4..生产配方

5.配方分析

5.配液流程

（四）.结晶、过滤、干燥

1.结晶岗位环境要求

2.引晶

3.养晶

4.洗晶

5.干燥

（五）.孢曲松钠精品的检验

1.高效液相色谱仪对药品含量的测定

1.1仪器

1.2.色谱条件

1.3.对照品溶液

1.4.供试品溶液

1.5.标准曲线的制定

1.6.重复性试验

2.含量的测定

3.检验报告

（六）.灌装、包装

1.药用铝瓶清洗

2.干燥灭菌

3.胶塞处理

4.铝盖处理

5.无菌灌装

6.扎盖目检贴标包装

（七）.质量控制点讨论及结论

1.GMP对头孢曲松钠精品的生产要求

2.生产过程做以下取样检验为保证产品质量

3.灭菌条件

4.利用活性炭对药液内毒素进行吸附

5.析出剂的选择对头孢曲松钠精品质量影响

6.温度对头孢曲松钠精品的质量影响

7.析出剂流加速度对头孢曲松钠精品质量的影响

8.搅拌速度对头孢曲松钠精品质量的影响

9.头孢曲松钠精品的质量研究以及质量控制总结

（八）.参考文献

三、参考文献

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[3]配液岗位标准操作规程，结晶岗位标准操作规程，干燥岗位标准操作规程，洗瓶洗塞岗位标准操作规程，灌装岗位标准操作规程，扎盖岗位标准操作规程，包装岗位标准操作规程，化测岗位标准操作规程。

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