药源性肾损伤的机制研究专业药学_开题报告

一、文献综述

药物引起的肾脏损害并非少见，由于其临床病理表现差异大，目前又无很好的血清学指标来反映肾脏的许多损害，所以真正的发病率很难确定，临床上也极易忽视。国外资料表明，约18.3%的急性肾衰竭的发生与使用药物有关。药物引起的急性肾衰主要通过肾前性、肾性及肾后性三个环节发生。

（一）肾前

肾前性这主要与药物引起血管内容量衰竭或血管收缩有关。利尿剂单独或联合使用都能导致全身血容量不足和肾前性氮质血症；充血性心衰、腹泻、肾病及肾功能损害所致血容量不足也可以使肾血管调节物质(如血管紧张素或前列腺素)升高以维持最大的小球滤过率，此时使用血管紧张索转换酶抑制剂(ACEI)或非固醇类抗炎药(NSAIDS)就可能抑制肾脏的自我调节功能，导致急性肾衰的发生，在肾功能已有损害时，血管紧张素使出球动脉收缩以维持较高的小球过滤率，ACE抑制剂刚抑制血管紧张素Ⅱ形成，使小球灌注压减低，这在肾动脉疾病，孤立肾，移植肾或双侧肾动脉狭窄时可以发生可逆性肾功能衰竭抑制前列腺索合成，使肾血管收缩，增加抗利钠、抗肾素、抗利尿作用，降低肾小球滤过率，产生急性肾功能衰竭。当神经外科病人的甘露醇用量过大时，也能使肾血管收缩，产生肾前性肾衰。环胞霉素能使肾小球入球和出球动脉收缩，使肾小球滤过率下降 。

（二）肾性

药物直接作用于肾脏产生急性肾衰竭的途径有四：血管损伤，直接小管毒性，间质炎症及小球病变。肾脏小血管损伤主要见于环胞霉素和丝裂霉素C引起的溶血性尿毒综合症的血栓性微血管病变有关。血浆置换疗法对环胞霉素所致HUS的肾功能损害有改善作用，但对丝裂霉素C所致者无效。氨基甙类抗生素、放射性碘造影剂、多粘菌素，顺铂等药物都可直接引起小管变性和管型。由于阳离子氨基组在肾皮质的自由滤过和近曲小管的再吸收，所以庆霉素类就可致近曲小管的刷状缘损伤，即使严密监测血中庆大霉素的浓度，甚至停药后，仍可发生非少尿性急性肾衰竭。已有肾病的病人，在血管内容量减少或使用其他肾毒性药物，如多粘菌素、顺铂时更易产生肾脏损害。氨基甙类分子中阳离子氨基组的数量与肾毒性有相关性，因为毒性与剂量有关，所以不主张持续给药，同时给其他肾毒性药物将加重肾功能损害，应尽量避免，其治疗主要是支持疗法。

有慢性肾功能不全、糖尿病血容量不足及多发性骨髓瘤的病人更易发生造影剂肾脏损害，持续性肾脏造影后24至48小时内可以看到肾脏损伤，术前术后大量输液可以大大地减少这种毒性作用。有人建议至少在造影前6小时持续地输入0.45%盐水，有较好的防治作用口]抗霉菌药多粘菌素可以通过收缩肾血管使肾血流减少，亦可直接造成小管损伤，其累积量超过2～3克时常致远端小管性酸中毒、浓缩功能缺失和钾的丢失。大剂量多粘菌素可致肾小管坏死和非少尿性肾功能衰竭，但停药后多数可逆转。

5O%接受顺铂治疗的病人可以发生钾镁丢失和小管坏死，铂主要作用点是近端小管的s3段，随剂量增加，也可在远端小管和集合管发生损伤，但若缓慢输入顺铂(1-2小时以上)，且维持尿量在100ml／h以上将大大地减少铂引起的小管坏死。许多药物可以引起急性肾间质炎症和急性肾衰，急性肾间质性肾炎可以表现为发热、皮疹、关节痛、肾衰、轻度或中度蛋白尿、血尿、脓尿，淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞等炎性细胞大量聚集在肾间质。常见的药物有青霉素、头胞霉素苯妥英钠、速尿、干扰素等，停止使用上述药物和使用类固醇类药物将有利于肾功能的恢复 。

NSA／Ds所致间质性肾炎常表现为肾小球性蛋白尿，其改变肾小球通透性的机制不清楚，由于在肾间质中有较多的T～ 淋巴细胞，设想可能是毒性淋巴因子引起的小球损害，另一设想是NSAIDS引起环氨酶转化酶的抑制；此种间质性肾炎的滤过钠排泄分数(FFNA)常常小于1。在使用非固醇类药物时出现蛋白尿和肾功能衰竭，应考虑到是否是NSAIDS引起的间质性肾炎，此时固醇类药物治疗无效。在使用青霉胺和金制剂时也应注意 肾小球蛋白尿的发生，其组织学改变是膜性肾病，停药后可以缓解，但完全缓解则需要几年时间。

（三）肾后性

大剂量静注阿昔洛威治疗全身和生殖器疮疹时应注意肾小管梗阻和急性肾衰竭，其机理是相对不溶性药物在小管腔中沉积。在使用这种药物时就应大量输液。药物引起腹膜纤维化可致输尿管梗阻，此多见于麦角酰胺治疗血管性头痛，其他少见药物包括肼苯达嗪，甲基多巴，麦角胺。

二、^范文提纲

（一）药物在肾脏的运转

1、药物的摄取

       2、药物的排泄

（二）肾脏对药物毒性的易感性

 1、肾脏血流丰富

 2、肾小球的结构

 3、肾组织的高代谢活性

（三）药物肾毒性作用机理

 1、细胞毒作用

 2、免疫性损伤

 3、细胞因子的作用

（四）药源性肾损伤的病理类型及其相关药物

1、急性肾小管坏死

2、急性间质性肾炎

3、肾小球病变

（五）药源性肾损伤的临床表现及治疗

1、急性肾功能衰竭综合征

2、急性间质肾炎综合征

3、肾小球肾炎和肾病综合征

（六）总结

三、参考文献

[1] Choudhury D, Ahmed Z. Drug-associated renal dysfunctionand injury [J]. Nat Clin Pract Nephrol, 2010, 2: 80−91.

[2] Nagai J, Takano M. Molecular aspects of renal handling ofaminoglycosides and strategies for preventing the nephrotoxicity[J]. Drug Metab Pharmacokinet, 2014, 19: 159−170.

[3] Schmitz C, Hilpert J, Jacobsen C, et al. Megalin deficiencyoffers protection from renal aminoglycoside accumulation [J].J Biol Chem, 2012, 277: 618−622.

[4] Servais H, Van Der Smissen P, Thirion G, et al. Gentamicininducedapoptosis in LLC-PK1 cells: involvement of lysosomesand mitochondria [J]. Toxicol Appl Pharmacol, 2013, 206:321−333.

[5] Servais H, Jossin Y, Van Bambeke F, et al. Gentamicincauses apoptosis at low concentrations in renal LLC-PK1 cellssubjected to electroporation [J]. Antimicrob Agents Chemother,2015, 50: 1213−1221.

[6] Colares VS, Oliveira RB, Abdulkader RC. Nephrotoxicity ofvancomycin in patients with normal serum creatinine [J].Nephrol Dial Transplant, 2010, 21: 3608.

[7] Dieterich C, Puey A, Lin S, et al. Gene expression analysisreveals new possible mechanisms of vancomycin-inducednephrotoxicity and identifies gene markers candidates [J].Toxicol Sci, 2009, 107: 258−269.

[8] Tune BM. Nephrotoxicity of beta-lactam antibiotics: mechanismsand strategies for prevention [J]. Pediatr Nephrol,2011, 11: 768−772.

[9] Lim SC, Im YB, Bae CS, et al. Protective effect of morin onthe imipenem-induced nephrotoxicity in rabbits [J]. ArchPharm Res, 2008, 31: 1060−1065.

[10] Rokushima M, Fujisawa K, Furukawa N, et al. Transcriptomicanalysis of nephrotoxicity induced by cephaloridine, arepresentative cephalosporin antibiotic [J]. Chem ResToxicol, 2008, 21: 1186−1196.

[11] Patzer L. Nephrotoxicity as a cause of acute kidney injuryin children [J]. Pediatr Nephrol, 2008, 23: 2159−2173.