铂类抗肿瘤药物引发的肾功能损害的临床分析_开题报告

恶性肿瘤可由肿瘤抗原介导肾小球病变，如膜性肾病，也可因抗肿瘤药物导致急性或慢性肾脏损害，以后者对患者的危害更大[1]。严重影响患者的生存质量和存活率。因此，在肿瘤化疗过程中，应尽量避免肾脏损害的发生，或尽早发现肾脏损害从而避免肾损害的加重。

抗肿瘤药物可通过不同机制造成肾脏损害[2]。（1）药物直接肾毒性作用。大多数抗肿瘤药物从肾脏排泄，在肾脏浓度高。因此很容易造成肾小管损害。药物的直接毒性多造成急性或慢性肾功能衰竭或肾小管功能障碍。或损害血小官内皮细胞造成血栓性微血管病如丝裂霉素；少数可导致肾小球损伤，出现蛋白尿或肾病综合征。（2）药物引起瘤细胞急剧破坏导致肿瘤溶解综合征，可并发急性肾衰竭（ARF）。

抗肿瘤药物的肾毒性程度受药物和机体两方面的影响[3]。抗肿瘤药物的肾毒性多呈现剂量依赖特性，小剂量单次使用有很小的毒性，而大剂量或多次使用的毒性会大大加大。同时，几种抗肿瘤药物联合使用时肾毒性作用也会显著加强。药物的作用途径与肾脏损害密切相关，大多数抗肿瘤药物影响细胞的核酸代谢过程，影响细胞DNA合成或破坏DNA结构，药物作用细胞特异性不强，对全身增生性活跃的细胞如血细胞、肠道、肾小管上皮细胞均有广泛影响，易诱导肾脏损害，而作用靶点较窄的抗肿瘤药物如抗CD20单克隆抗体则无明显肾毒性。干扰蛋白质合成的抗肿瘤药物如紫杉醇、长春新碱等也甚少有肾损害。药代动力学特点也与药物肾损害有关。

肿瘤患者常存在多种易感因素加重抗肿瘤药物的肾毒性，这些易感因素包括：（1）容量不足。肿瘤患者会因恶性呕吐或腹泻等造成细胞外液容量不足，或因腹膜炎等造成有效循环容量不足。合并存在的肝胆疾病和心力衰竭也会加重药物肾毒性。（2）已经存在肾实质性疾病或肾功能损害。在化疗开始前患者可能已经存在肾脏损害，造成肾损害原因有多种，如放疗、高钙血症、高尿酸血症、感染或抗生素等。此外，实质性肿瘤、多发性骨髓瘤和肿瘤并发的副蛋白血症均可导致肾小球病变和肾功能不全。（3）水电解质紊乱。肿瘤患者常并发多种电解质紊乱，如低钠血症、高钙血症、低磷血症等；（4）尿路梗阻。膀胱或盆腔肿瘤浸润或压迫可导致输尿管梗阻和膀胱流出道梗阻造成梗阻性肾病。

而铂类药物是迄今为止应用最广泛的抗肿瘤药之一，自1979年第一个铂类药物顺铂（cDDP）问世以来，铂类药物为许多肿瘤的化疗提供了有力的武器[4]。时至今日，顺铂仍是用于癌症治疗的最常用的药物之一，它对睾丸癌和子宫癌有显著疗效，是治疗这两种癌症的首选药物；同时，它也可用于治疗咽喉癌、支气管癌、宫颈癌、淋巴癌、骨肉瘤、黑色素瘤、膀胱癌以及神经母细胞瘤等[5]。但是，顺铂具有严重的肾毒性、神经毒性、胃肠道毒性及耳毒性，从而限制了其给药剂量；此外，一些肿瘤组织对顺铂具有先天耐药性，还有些肿瘤在初次给药时对顺铂敏感，长期使用则会产生耐药性。顺铂的所有这些缺陷尤其是它的毒副作用使人们迫切需要寻找更加低毒、高效、水溶性好、又无交叉耐药性的新一代铂类金属抗肿瘤药物。到了20世纪七八十年代，人们以减小顺铂的毒副作用为目的，在顺铂的结构基础上，合成了大量的顺铂类似物进行抗肿瘤活性筛选，最终有28个化合物进入了临床[6]，但是只有碳铂(又称卡铂)得到了广泛认可，并进入市场，到目前仍是临床上使用的主要抗肿瘤药物之一，因此被认为是第二代铂类抗肿瘤药物的代表药物。碳铂的生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂相似，但肾毒性、消化道反应和耳毒性均较低[7]。不过碳铂仍需要通过静脉注射给药。

然而，近二十年来，第三代铂类药物的研究明显偏离了通过经典的构效关系和单纯的顺铂类似物的合成来寻找新的抗肿瘤药物的思路，出现了基于耐药机制的合理的新型铂类药物设计，非经典铂络合物已成为当前铂类抗肿瘤新药的一个研究热点。由于这类络合物的体内作用机制与顺铂和碳铂存在较大差异，因此极有希望获得抗肿瘤活性尤其是在耐药性上优于现有铂类药物的新型铂络合物。

在过去的30多年中，人们合成出成百上千种铂的络合物，但是只有不到1%的络合物进入临床,成功地通过临床试验并能用于临床治疗的络合物则更少。在不断对铂类抗肿瘤药物的创新研究当中，人们期望所获得的新型铂络合物至少应具有以下两个特点，即拥有比顺铂小的剂量且限制性毒性及能够克服耐药性[8]。30年间诞生的铂类化合物达23个，但至今只有5个药物成功上市，其中有2个药物(卡铂、奥沙利铂) 在全球广泛应用[9-10]，其余3个药物(奈达铂、洛铂、庚铂)在亚洲部分地区得以上市应用。近 10年间铂类化合物的发展趋势有着明显的转变，传统的铂类化合物不再开发，热点转向了如何克服肿瘤细胞耐药性和靶向制剂。本文就此作临床评价，为临床医务工作者提供参考。

^范文题纲

1引言

2已上市的药物

2.1 顺铂

2.2 卡铂

2.3奥沙利铂

2.4奈达铂

2.5洛铂

2.6庚铂

3正在进行临床试验的药物

3.1沙铂

3.2吡铂

3.3奥沙利铂聚合体

3.4顺铂质脂体

4结论

参考文献

[1] 周希静. 抗肿瘤药物引起的肾损害[J]. 新医学, 1996(3).

[2] 何劲松, 谢瑞祥. 抗肿瘤药物对肾脏的损害及处理措施[J]. 海峡药学, 2011, 23(10):107-110.

[3] 朱明德, 陈梅芳. 抗肿瘤药物对肾脏的影响[J]. 国际内科学杂志, 1985(9).

[4] Rosenberg B,Van Camp L,Trosko J E,et al. Platinum compounds:a new class of potent antitumor angents [J].Nature,1969,222(5191):385-386.

[5] Weiss RB, Christain MC. New cisplatin analogues in devolepment[J]. Drugs,1993,46(3):360-377.

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[7] Reedijk J. Improved understanding in platinum antitumor chemistry[J]. J Chem Soc,Chem Commun,1996,(7):801-806.

[8] Fregona D,Giovagnini L,Ronconi L, et al. Pt(Ⅱ)and Pb(Ⅱ) derivatives of ter-butylsarosinedithiocarbonate: synthesis, chemical and biological characterization and in vitro nephrotoxicity[J]. J InorgBiochem,2003,93(3):181-189.

[9] 杨凯, 周绍棠, 杨传永. 奥沙利铂、顺铂和卡铂抗肿瘤作用的对比性研究[J]. 腹部外科, 2004, 17(6):368-369.

[10] 顾俊. 铂类药物对血液肿瘤细胞株作用的研究[D]. 上海第二医科大学, 上海交通大学, 2000.