依达拉奉对治疗缺血性脑卒中的作用机制研究_开题报告

一、文献综述

脑卒中发病率高，是当今世界主要的死亡原因和致残原因。缺血性卒中占其中 65 % ～ 80 % ，严重危害我国人民的健康。缺血性脑卒中主要包括脑血栓形成和脑栓塞，脑动脉血管的狭窄或阻塞是其发生和发展的主要原因。抗凝和溶栓治疗，有利于预防狭窄血管的闭塞和开通闭塞的血管。但缺血性卒中治疗过程中常出现继发性脑出血 尤其在抗凝和溶杜治疗的患者更容易出现。自卯 年代初，已开展了由多中心合作、大样本的随机双盲对照研究，进一步评价其安全性和有效性，认为急性缺血性卒中早期溶栓治疗对提高生存率和减少伤残率有积极意义，但也可引起严重的并发症，如脑出血和再灌注损伤等。

1 定义与分类

缺血性卒中的继发脑出血也称为出血性转变（Hemorrhagic transformation,HT），包括出血性梗死（hemorrhagic infarction）和脑实质血肿（Parenchymal hemorrhage,PH）。根据CT 影像显示病变的形态和大小，有不同的分类方法。Hac ke等L2] 将其分为4 型;①出血性梗死1型，即沿着梗死灶边缘小的斑点状密度增高;②出血性梗死1 型，区内较大的融合斑点状影，无占位效应;③脑实质血肿1 型，血肿块不超过梗死区的30 % ，伴有轻度占位效应;④脑实质血肿皿型. 高密度的血块超过梗死区的30 % ，伴有明显的占位效应。 

2 发生机制

缺血性卒中继发脑出血的发生机制不清，但可能与下列因素有关:①豆纹动脉属终末分支侧支循环差，闭塞后局部脑组织及局部血管严重缺血，血管再通后血流再灌注引起小动脉壁的损伤出血;②来白脑表面软脑膜侧支的出血;③肝素抗凝治疗加重出血倾向;④未被代谢清除的溶栓药物的纤溶作用。

3危险因素

3. 1 溶栓治疗 ①药物剂量: Levy等川统计继发脑出血患者中t-PA 平均剂量为。0. 97 mg/kg，非脑出血患者剂量为0. 74 mg/kg，有显著的统计意义，即大剂量高浓度的 t 一PA是引起脑出血的危险因素。Adams 等「10) 认为，t-PA用量与脑出血有关。静脉溶栓 t 一PA用量在0.85mg/kg以下，可避免出血; ②溶拴治疗的时机:文献报道发病后6 一7 h使用溶栓剂是3 h 内使用溶栓剂的2 一3倍，在3 b 内进行溶栓治疗其继发脑出血的发生率为25 % ，脑卒中患者延迟溶栓治疗，特别是超过6 h可增加出血机会。

3. 2 抗凝治疗 肝素、阿司匹林等药物影响出凝血时间，增加出血的危险。del Zoppo等经脑血管造影证实，肝素剂量增大在提高闭塞血管的再通率的同时也增加出血的机会。

3. 3 高血压 缺血性脑卒中伴有高血压的患者，特别是舒张压和平均动脉压增高，是引起脑出血的危险因素，必要的抗高血版治疗对减少出血的机会有临床意义 。美国心脏协会(AHA)建议，早期处理心肌梗死患者时，血压超过200 /120mm Hg( 1k Pa =7. 5 mmHg) 是静脉溶栓禁忌证。Levy等提出舒张压>l00 mmHg是卒中溶栓引起出血性并发症的危险因素。

3.4 糖尿病 糖尿病患者急性缺血性卒中，溶栓洽泞时也有较高的继发性出血的危险性.血糖未得到有效控制，血糖>16.7mmol/L与继发性脑出血的发生有关 

3.5 年龄与合并的心血管疾病  文献报道显示患者年龄增高与继发脑出血相关。合并心血管疾病和充血性心衰者，也有很高的继发脑出血的可能。

3.6 脑水肿  NI NDS 研究小组结果显示，CT检查有脑水肿或占位效应的患者，有症状的患者出血率为31 %，无脑水肿表现的患者出血率仅为6% .存在显著差异，提示有脑水肿或占位效应有增加出血性梗死的危险阁。

3.7与出血类型的关系 ECASS小组认为，t-PA只增加实质出血的危险，而不增加出血性梗死的危险性。严重的神经功能缺损和CT检查显示，早期缺血变化〔低密度) 与出血性梗死有关系。老年患者可增加脑实质出血的机会。

依达拉奉 ( edaravone，MCI-186 ) 化学名为3 -甲基-1 -苯基 -2 -吡唑啉-5 -酮，最初作为一个强有力的自由基清除剂于2001年由日本三菱东京制药株式会社研究开发，其脂溶性高，易通过血脑屏障，现已被广泛用于治疗急 性缺血性脑卒中。本文就国内外在依达拉奉对急性缺血性卒中的治疗作用及机制研究的最新进展进行综述。

1 依达拉奉对缺血性卒中的治疗作用

2009年至2010年 ，Sharma 等［1］对依达拉奉在急性缺血性卒中的治疗作用进行了一项随机、安慰剂对照、前瞻性的临床研究，结果显示，在发病24 h内接受依达拉奉治疗的治疗组患者在发病后3个月的改良Rankin评分( modified Rankin scale，m RS )评分为0～1分的比例较对照组显著增高，平均Barthel指数较对照组明显提高。提示依达拉奉可改善急性缺血性卒中患者的预后。但该研究样本量偏小，未就治疗时间窗及根据卒中分型进行细致研究。而Naritomi等［2］进行的另一项随机、对照、多中心、前瞻性的临床研究结果提示; 与短程( 3 d )使用依达拉奉相比较，急性期长程 ( 14 d ) 使用依达拉奉治疗缺血性卒中可显著 抑制废用性肌萎缩并提高运动功能，从而改善患者预后。Toyoda 等［3］观察了依达拉奉对国立卫生研究院卒中评分( Na-tional Institutes of Health Stroke Scale ，NIHSS )评分≥15的颈内动脉闭塞的急性缺血性卒中患者的治疗作用，研究发现与对照组比较，治疗组14 d 后患者的神经功能明显改善，死亡率降低。一项随机平行研究则发现，依达拉奉治疗组患者的NIHSS分数有下降趋势，其治疗作用与奥扎格雷相当［4］。 上述 研究入组的患者大部分为血栓形成性脑梗死病 例。另一项对依达拉奉治疗脑栓塞的回顾性研究发现，依达拉奉仅对NIHSS 评 分≤7的急性脑栓塞患者有一定的疗效，而对NIHSS＞7的脑栓塞患者无明显疗效［5］。

依达拉奉对腔隙性脑梗死也有一定的治疗作用。Mishina 等［6］的回顾性分析研究中将腔隙性脑梗死患者分成了发病后≤6 h和12～24 h组，研究发现，依达拉奉治疗组3个月后的m RS评分明显改善，但疗效仅见于治疗前NIHSS≤8的患者，且治疗作用与治疗开始的时间无明显相关。Ohta等［7］也对依达拉奉对腔隙性脑梗死患者的治疗作用进行了研究，该研究中治疗组与对照组平 均NIHSS评分无差别，但依达拉奉治疗组较对照组运动麻痹评分显著降低，且 疗效与用药时间无关，与Mishina 的研究结果一致。Nakase 等［8］通过MRI弥散成像则发现，依达拉奉可减小腔隙性梗死患者的梗死体积，并改善亚急性期的预后。

Sinha 等［9］对印度急性缺血卒中患者的研究显示，依达拉奉治疗组90 d 时 m RS 明显降低，Barthel指数明显改善，该研究中患者的平均用药时间为发病后 26．5 ±21．27 h，为延长依达拉奉的治疗时间窗提供了依据。近期的一项研究 中，Unno 等［10］发现，心源性栓塞患者的功能性独立指数 ( FIM ) 及Barthel 指数的恢复与依达拉奉使用的累积剂量有关。此为目前唯一有关依达拉奉的累 积剂量的研究。

在国内，王大忠等［11］将 60 例急性脑梗死患者随机分为对照组和治疗组，对照组给予神经内科常规药物处理，治疗组在此基础上加用依达拉奉注射液; 结果发现两组患者治疗后神经功能缺损程度评分较治疗前明显减少，治疗组减少程度优于对照组。该研究未对脑梗死患者进行进一步分型。 亚森·买合苏提等［12］观察了依达拉奉治疗大脑中动脉脑梗死的临床疗效，发现治疗组神经功能改善 高于对照组，治疗组的总有效率( 95 % ) 明显高于对照组( 72 % ) 。 另外，不同 的研究应用依达拉奉分别联合丁苯酞［13］、巴曲酶［14］、尤瑞克林［15］、纤溶酶原激活剂［16］、奥扎格雷［10］等药物治疗急性脑梗死，均取得了较好的疗效。

总之，目前众多国内、国外临床研究显示依达拉奉的使用提高了缺血性脑卒中患者神经功能改善的比例，展示了依过拉奉作为神经保护剂应用的广阔前景。但是目前已有各项研究样本量偏小，仍需大样本、高质量、更为细致的研究来完善这一结论。

2 依达拉奉治疗急性缺血性卒中的机制

2．1清除自由基和抑制脂质过氧化

活性氧造成的过氧化损伤是缺血性卒中脑损伤的重要发病机制之一。依达拉 奉对稳定自由基1，1 -二苯基 -2 -间硝基苯偕腙肼( DPPH )有明显的清除作用。依达拉奉的抗氧化过程包括抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性，刺激前列环素的生成，抑制花生四烯酸代谢中间体捕获羟自由基，并猝灭活性氧，从而保护各种细胞，如神经元、血管内皮细胞，防止过氧化损伤。

研究发现，依达拉奉对OH 引起的大鼠大脑匀浆亚油酸过氧化和脂质过氧化均有抑制作用［17］。在大鼠大脑中动脉闭塞脑缺血模型中，依达拉奉可抑制缺血周边部位和缺血再灌注部位的OH 的增加［18］。Yamamoto 等［19］研究 发现，大鼠脑缺血再灌后立即给予依达拉奉治疗，可阻止3 d后缺血诱导的海马 CAl 区神经元丢失，并认为其机制与依达拉奉可与OH 或过氧基反应，抑制脂 质过氧化和细胞损伤有关。Watanabe等［20］通过3种的大鼠脑缺血模型研究了依达拉奉对缺血性脑损伤的保护作用及其可能机制，结果发现，在大鼠全脑缺 血模型中，缺血前给予依达拉奉可促进脑皮质电图的恢复，延长生存时间; 在大鼠半球栓塞模型中，栓塞前给依达拉奉可减轻血脑屏障的破坏和能量生成障碍; 在大鼠局部缺血模型中，缺血后给予依达拉奉则可显著减少皮质梗死范围。Watanabe 等［20］随后对其可能的保护机制进行了研究，结果发现，依达拉奉可抑制水杨酸的羟基化作用，抑制大鼠脑 匀浆和线粒体匀浆 Fe2 +依赖性过氧化，阻止线粒体膜Fe2 +依赖性过氧化损伤，从而证明了依达拉奉的抗缺血效应 与其抗氧化活性密切相关。 Lee 等［21］通过细胞学研究发现，依达拉奉可显著减少硝普钠诱发的 HT22 神经元及星形胶质细胞的死亡，提示依达拉奉的抗自由基损伤作用可见于神经系统的多种细胞。

二、^范文提纲

提供二级或者三级提纲

1缺血性脑卒中的发生机制

1.1定义与分类

1.2发生机制

1.3 危险因素

2依达拉奉对缺血性卒中的治疗机制

2.1 依达拉奉的分子结构

2.2依达拉奉治疗急性缺血性卒中的机制

3总结

三、参考文献

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[2] 用依达拉奉治疗缺血性脑卒中的疗效探析

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[5] 张真.急性缺血性脑卒中临床救治现状及研究进展[J]. 中国实用医药.2007-07-10

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[7] 王桂斌; 刘运海.依达拉奉对缺血性脑卒中的治疗作用及机制研究进展[J]. 国际神经病学神经外科学杂志.2013-04-28

[8] 祁俐; 何志义.依达拉奉治疗缺血性脑卒中106例疗效分析[J]. 大家健康(学术版). 2012-01-25

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[10] 缺血性脑卒中临床治疗观察

[11] 冯新明; 吕惠仪; 陈达崇.依达拉奉治疗急性缺血性脑卒中的疗效及对神经功能的影响[J]. 岭南急诊医学杂志.2017-12-20