石杉碱甲壳聚糖微球的研究专业药学_开题报告12

    本实验中尝试建立石杉碱甲体外和体外的检测方法，并将石杉碱甲制成壳聚糖微球，探索制备的最优条件（如壳聚糖浓度、分散相与连续相比例、表面活性剂用量）。将制备好的石杉碱甲壳聚糖微球鼻腔给药于大鼠，分析给药后的体内分布情况，并计算药代动力学参数。希望本次实验中建立的壳聚糖微球制备方法可明提高了该石杉碱甲在大脑内的分布，降低在血液中的分布减少，则比市面上石杉碱甲缓释片和注射液具有更好的治疗效果，更小的不良反应，具有较好的市场前景。

二、意义

    石杉碱甲是一种效果优良的乙酰胆碱酯酶抑制剂，可使大脑皮层和海马区的乙酰胆碱酯酶活性受到抑制，从而治疗老年痴呆，疗效较好。目前治疗阿尔兹海默病的首选药物之一就是石杉碱甲。临床中使用的石杉碱甲剂型多为片剂、缓控释剂、注射剂、胶囊剂等，由于存在血脑屏障，靶向脑部的药物较少，会对外周胆碱能系统带来了一定的副作用。除此之外，老年痴呆患者一般存在吞咽困难，鼻腔给药能避免这两点，改善患者的生活质量。

三、文献综述

   （一）国内研究现状

老年人高发的疾病之一为阿尔兹海默病，该疾病患者大脑内胆碱能神经元大量丧失和β-淀粉样蛋白沉积，记忆能力与认知功能出现障碍，最终导致老年性痴呆。根据程琦和程晓娟等人调查我国的阿尔兹海默病流行病学研究发现，1997年到2000年之间北京六十岁以上的老年人发生阿尔兹海默病的概率为0.72%，年龄是阿尔兹海默病的危险因素，发病率随着人们年龄的增加而增加，而且年龄每增加五岁，发病率是是呈指数增长的趋势[1]。。我国洪震等人调查上海市城乡老年痴呆患者的死亡率时发现阿尔兹海默病致死的相对危险度将近百分之二[2]。如今危害老年人生命健康、降低生活质量的三大疾病为心脑血管疾病、肿瘤和阿尔兹海默病。根据我国药监局的权威数据统计，我国阿尔兹海默患者的就诊率较低，只有百分之二十左右。而阿尔兹海默病的病程短的有五到八年，长的多达二十几年，不仅给患者带来了许多的痛苦和不便，还给病患的家庭和社会带来了经济负担[3,4]。

我国上海药物研究所的朱大元教授在2004年首先合成并报道了石杉碱甲的前体药，从Huperzia serrata中分离纯化得到，发现该药物可抑制乙酰胆碱酯酶，使乙酰胆碱酯降解减少，提高活性，使患者脑内神经递质的传递功能得到改善，从而缓解症状，且疗效优于加兰他敏、多奈哌齐等[5]。周红祖等人为了减少阿尔兹海默病患者的服药次数，研制了包含缓释层和速释层的石杉碱甲双层缓释片，该缓释片速释层可在1-2min崩解，可维持12小时释药[6]。吴婷等人研制了石杉碱甲缓释贴片，可避免多次口服[7]。董文心等人制备了石杉碱甲原位凝胶，鼻腔给药的疗效优于灌胃和注射，且可提高药物的脑靶向性[8]。因此鼻腔给药可绕过血脑屏障，提高石杉碱甲在脑组织中浓度，为本文的研究提供了依据。

（二）国外研究现状

国外学者Launer等人为了调查美国阿尔兹海默病的发病情况，人随访了将近三万多名六十五岁以上的老人，发现阿尔兹海默病的发病率为0.12%，但若九十岁以上则发病率为6.35%[9]。这表明发达国家阿尔兹海默病的发病率也较高。

XU等人发现百分之二十到三十的患者服用石杉碱甲后会出现轻中度的呕吐 、 腹泻 、厌食 、幻觉及失眠等的不良反应，这些不良反应与石杉碱甲的兴奋胆碱能活性相关[10]。

WANG等人当石杉碱甲剂量增加到400ug时,部分患者会出现轻中度的心律失常、心动过速或心动过缓、无力 、口干 、头痛 、关节疼痛等不良反应[11]。

Minn等人发现鼻腔给药除了具有生物利用度高、吸收快、机体损伤性小、        使用方便等优点外,还具有脑靶向性给药的特点。

综上，笔者将石杉碱甲制成壳聚糖微球，鼻腔给药，理论上会具有良好的脑靶向性，减少不良反应。

 

四、^范文提纲

前言

第一章.石杉碱甲壳聚糖微球的制备

1试剂和仪器

1.1试剂

1.2仪器

2.实验方法

2.1石杉碱甲体外标准曲线的制备

2.2石杉碱甲载药微球的制备

2.3载药微球的包封率

2.4壳聚糖浓度的优化

2.5分散相和流动相的比例优化

2.6表面活性剂用量的优化

3.实验结果与讨论

3.1最佳的壳聚糖浓度

3.2最佳的分散相和流动相比例

3.3最佳的表面活性剂用量和交联剂的选择

4.本章小结

第二章.石杉碱甲壳聚糖微球在大鼠体内的分布

1.试剂、仪器、实验动物

1.1试剂

1.2仪器

1.3实验动物

2.实验方法

2.1石杉碱甲体内的检测

2.1.1色谱条件

2.1.2样本的处理方法

2.1.3检测方法的专属性

2.1.4石杉碱甲标准曲线的制备

2.2石杉碱甲给药后在体内的分布

2.2.1样品的制备

2.2.2实验方法

2.3药物浓度的测定

2.3.1血浆样品的处理

2.3.2脑组织浓度测定

3.实验结果

3.1不同给药方式中血浆和脑组织石杉碱甲浓度

3.2药物动力学参数

讨论

参考文献

致谢

五、参考文献

[1]程琦,程晓娟,姜国鑫.我国阿尔茨海默病流行病学研究[J].内科理论与实践.

2007;2(2),70一74

[2]洪震,周纷,黄茂盛等.上海城乡老年期痴呆患者死亡率和生存预示因素研究[J].中华流行病学杂志.2005;26(6):404一407

[3]刘铁薇.石杉碱甲的药理作用与临床研究进展[J].中药材.2001.10.15; 24(10):775一776. 

[4]任晓辉;王伟.胆碱酷酶抑制药石杉碱甲的药理作用及临床应用研究进展[J].中国药房.2005;26(26):1266一1267.

[5]Burstein SH, Karst M, Schneider U, et al. A julem ic acid: a novel cannabinoid produces analgesia w ithout a “ high” [ J]. Life Sci, 2004, 75:1513 - 1522.

[6] 周红祖 , 刘湘丹 , 余慧文 石杉碱甲双层缓释片的研制及体外释药研究[J].中国药房，2009,20（21）：1628-1630

[7] 昊婷 , 张军 , 许美娟 , 等 石杉碱甲缓释贴片和片剂人体药动学比较中国新药与临床杂志[J],2011,30(8):631-634

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[9]Launer LJ, Andersen K, Dewey ME ,et al .Rates and risk factors for dementia and Alzheimer's disease: results from EURODEM pooled analyses, EURODEM Incidence Research GrouP and Work Groups. EuroPean Studies of Dementia[J]. Neurology.1999;52(l):78一84

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[11]WANG BS,WANG H,WEI ZH, et al. Efficacy and safety of natural acetylcholinesterase inhibitor huperzine A in the treatment of Alzhimer’s disease: an updated meta-analysis[J].J Neural Transm,2009,116(4):457-465

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