紫杉醇纳米给药系统的研究进展开题报告

   紫杉醇是从红豆杉属植物中提取的天然抗肿瘤药物，广泛应用于肺癌、食道癌、淋巴瘤、乳腺癌等肿瘤的治疗。但由于紫杉醇水溶性差，传统制剂采用聚氧乙烯蓖麻油( cremophor，EL) 和无水乙醇以体积比为 1 ∶ 1 的混合溶液作为溶剂，由于cremophor EL 在体内降解时释放组胺，可导致严重的过敏反应及低血压。另外，紫杉醇作为细胞毒性抗肿瘤药物，缺乏肿瘤靶向性而导致全身性毒性反应。为降低毒副作用，提高肿瘤靶向性，设计新型纳米靶向给药系统成为专家学者研究热点。

   在正常组织的血管中，2个内壁细胞之间的距离约为2nm，而在肿瘤血管中，2个内壁细胞之间的距离为100～150 nm，这种肿瘤组织内部血管壁间隙较宽、结构完整性差、淋巴回流缺失，造成纳米颗粒在此具有选择性高通透性和滞留性，这种现象被称作肿瘤组织的高通透性和滞留效应(EPR）（enhanced  permeability and  retentioneffect, EPR effect)。纳米给药系统（nanoparticle drug delivery system,NDDS）是药物与药用辅料形成的分散相粒径为1～1000nm的药物输送系统，有脂质体、纳米粒、胶束、微乳等。传统药物在体内主要以游离分子态被吸收，而纳米给药系统除了传统分子态吸收之外，相当一部分药物会以纳米聚集态形式被吸收。纳米给药系统在肿瘤的靶向给药中的优势主要体现在以下几方面：①靶向作用强。②通过控制纳米粒的粒径可控制药物的释放，粒径小的纳米粒释放较快，粒径较大的则释放较慢。③增加难溶性药物的溶解度，增加药物的吸收，提高生物利用度。④可改变药物的药动学特性，延长某些药物的半衰期。⑤纳米粒表面积大，载药量较高。

  近年来，随着对纳米给药系统和肿瘤组织内部微环境的研究不断深入，研究人员对抗肿瘤纳米给药系统的靶向修饰开展了大量研究，包括主动靶向修饰和物理靶向修饰等。李娜等研究叶酸偶联纳米紫杉醇脂质体在大鼠体内的药物代谢动力学，发现与普通的紫杉醇脂质体相比，叶酸偶联纳米紫杉醇脂质体半衰期略长，清除略快，生物利用度高，优于普通的紫杉醇脂质体。郑洁等采用薄膜超声法制备包载紫杉醇的固体脂质纳米粒，再利用 EDC/NHS 脱水缩合法在纳米粒表面进行 PEG 修饰，得到 PEG 修饰的固体脂质纳米粒。紫杉醇固体脂质纳米包封率为 75% ，载药量为7%，制备的PEG化紫杉醇固体脂质纳米粒，具有较小粒径、较高载药量和较好稳定性的优点，是一种很有应用前景的纳米制剂。周蔚等采用薄膜超声分散法成功制备粒径为（94.7±41.2）nm主动靶向肺癌的空间稳定性紫杉醇脂质体（active lung cancer-targeting sterically stabilized liposome of paclitaxel，T-SSL-PTX），组织分布检测显示，T-SSL-PTX的肿瘤组织靶向效率提高，而其他器官中药物分布相对降低。体内抑瘤实验结果显示，以相同的紫杉醇剂量给药，T-SSL-PTX相比SSL-PTX及泰素，其抑瘤作用更明显（P＜0.05）；且T-SSL-PTX以低剂量给药或延长给药间隔，均能达到优于SSL-PTX及泰素的抑瘤作用。该研究构建的靶向肺癌的紫杉醇长循环纳米脂质体能改善紫杉醇传统剂型的药物动力学和组织分布，提高了紫杉醇在体内的安全性和抑瘤作用。赵欣采用薄膜分散法制备整合素受体修饰共载紫杉醇( paclitaxel，PTX) 和 

microRNA-34a 脂质体( RGDmi LPs-34a/PTX) ，得到粒径为( 125．0± 11．8) nm，电位为( 21．00 ± 4．85) m V，PTX 与 microRNA-34a 的包封率分别为 81．5% 和 94．6%的 RGDmi LPs-34a/PTX。细胞摄取实验结果显示，A549 细胞对RGDLP 的摄取效率是 LP 的 2．6 倍，二者差异具有统计学意义( P ＜ 0．01) 。RGD 修饰共载 miRNA和紫杉醇脂质体，通过体外肿瘤细胞增殖抑制实验和肿瘤球生长抑制实验证实 RGDmi LPs-34a /PTX 能够有效地靶向抑制肺癌细胞，认为RGDmi LPs-34a /PTX 是一种潜在的有效的肺癌细胞靶向给药系统。刘素兰等利用纳米沉淀的方法用卵磷脂和两亲性材料 ＰＬＧＡ－ＰＥＧ，将药物紫杉醇包裹在疏水内核中而形成平均粒径范围在80～220 nm的紫衫醇脂质体，并在 ＰＥＧ 末端修饰上脑靶向性的基团（ａｎ－ｇｉｏｐｅｐ，一种高的脑组织渗透能力的低密度脂蛋白受体的配体），并对其靶向性以及对脑胶质瘤细胞Ｕ８７ ＭＧ 增殖的影响进行了研究。研究结果显示，连接有靶向基团的材料更容易被Ｕ８７ ＭＧ 细胞所摄取，而且连有靶向基团的紫杉醇脂质体（ＡＮＧ－ＮＰ－ＰＴＸ）对 Ｕ８７ ＭＧ 细胞的ＩＣ５０明显地降低。李文强等用薄膜分散法将与肺癌细胞能够特异性结合的多肽 ZS-1 连接到脂质体表面，制得粒径为( 125．7 ± 18．5) nm 的ZSLP-PTX，肺癌细胞对 ZSLP-PTX 的摄取效率是 LP-PTX 的 3 倍，经过 ZS-1 多肽修饰后，脂质体对肿瘤组织的穿透能力显著增强，实现了载药脂质体到达肿瘤组织后对肿瘤细胞的主动靶向。张晓君等应用 p H 敏感聚组氨酸-聚乳酸-聚乙二醇( poly( L-histidine)-poly( D，L-lactide)-poly( eth-ylene glycol) ，PHis-PLA-m PEG) 聚合物为载体材料，采用溶剂挥发法制备得到平均粒径为 150.2nm的紫杉醇 p H 敏感嵌段共聚物胶束，该载药胶束在弱酸性条件下，药物释放行为明显加快，有效提高药物在肿瘤部位的浓度，实现快速的杀伤肿瘤细胞的目的。顾生玖等考察了自制紫杉醇长循环热敏脂质体（ＰＬＴＬ）对

Lewis肺癌荷瘤小鼠的药效学，结果显示ＰＬＴＬ与ＰＴＸ 和 ＰＴＬ相比，ＰＬＴＬ具有明显的热敏靶向性，ＰＬＴＬ与局部热疗相结合可显著增强紫杉醇的抗癌活性。还有专家学者采用薄膜分散法制备精氨酸 － 甘氨酸 － 天冬氨酸(ＲGD) 修饰共载紫杉醇( PTX) 和抗新生血管药物 Ｒg3 的脂质体( ＲGD － LP － PTX/Ｒg3) ，所制 ＲGD 修饰共载紫杉醇和 Ｒg3 的脂质体（ ＲGD － LP － PTX/Ｒg3） 的平均粒径为 106．8 ±11．5 nm，Zeta 电位为 － 3．50 ± 2．83 m V，PTX 和 Ｒg3 的包封率都在 68% 以上，24 h 内具有良好的血清稳定性。细胞毒性实验表明: ＲGD － LP － PTX/Ｒg3 对 Hep G2 细胞和 HUVEC 细胞的抑制效率具有最好的增殖抑制效果。通过体外细胞摄取实验和 MTT 实验证实了所构建的脂质体与 Hep G2 肿瘤细胞和血管内皮细胞具有高度亲和力。

二、^范文提纲

引言：紫杉醇的临床应用

一 紫杉醇的结构与溶解性

二 紫杉醇的抗肿瘤作用

三 纳米给药系统在肿瘤的靶向给药中的优势

四 紫杉醇纳米靶向给药系统的靶向修饰

  （一） 主动靶向修饰 

      1  受体介导类（叶酸）

      2  多肽类（ＲＧＤ 肽、ZS-1 多肽）

      3  糖类（肝磷脂、透明质酸）

      4  抗体类（单链抗体片段、单克隆抗体 ＡＭＧ　６５５）

  （二） 物理靶向修饰  

      1  磁靶向性

      2  动脉栓塞靶向性

      3  热敏感靶向性

      4  p H 敏感靶向性

五 总结与展望

三、参考文献

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