质子泵抑制药与氯吡格雷的药物相互作用研究_开题报告

质子泵抑制剂（PPI）是治疗胃炎、反流性食管炎等消化性溃疡的常用药物，主要包括奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑等。虽然PPI化学结构各异，但是其骨架包括吡啶基、亚砜基以及苯并咪唑三部分构成[1]。进一步的研究表明，质子泵抑制剂的主要作用机制为与H+-K+-ATP酶的813、822以及321位半胱氨酸残基共价结合，抑制质子泵的活性，降低质子的转运过程，从而升高胃内pH值，缓解过度胃酸分泌引起的胃壁损伤[2]。由于质子泵抑制剂短期副作用轻微、患者耐受性和依从性好，临床应用广泛。

随着这类药物的广泛使用，质子泵抑制剂的长期副作用以及药物相互作用引起的不良反应不断出现，并开始受到人们的关注。长期使用质子泵抑制剂可能导致维生素B12、钙、铁、镁等多种矿物质吸收异常，胃肠道黏膜增殖异常，肺炎、肠道菌群紊乱以及感染性疾病，骨代谢异常[3]。而质子泵抑制剂与多种不同药物的联合使用容易导致胃肠和消化功能障碍、神经和内分泌系统障碍、过敏反应以及药物代谢动力学方面的改变[4, 5]。例如，周丽丽等[6]研究发现，PPI的长期使用以及不恰当的配伍可引起身体各个组织器官不同程度的损伤，甚至有一些严重不良反应。袁征等[7]研究发现：奥美拉唑可能竞争肝药酶，延缓甲氨蝶呤的排泄，从而加剧二氢叶酸还原酶抑制导致的骨髓抑制等副作用。

在多种联合用药组合中，抗凝血药与质子泵抑制剂联用是预防和治疗心血管疾病常用的方案。研究表明：质子泵抑制剂可以有效缓解阿司匹林、氯吡格雷以及华法林等药物引起的胃肠道副作用，提高患者用药的依从性[8]。然而，质子泵抑制剂与氯吡格雷存在药物之间的相互作用，PPI在降低氯吡格雷等抗凝药物副作用的同时也会影响其疗效。然而PPI对氯吡格雷的具体作用仍然存在争议：有临床研究发现PPI可能增强氯吡格雷的抗凝血作用，并对用药安全性产生影响[9]：进一步的研究表明，PPI对药物相互作用的影响可能通过影响药物代谢动力学过程以及影响与凝血相关的基因转录与表达有关。例如：党国宏等[10]发现，质子泵抑制剂对氯吡格雷的影响与肝药酶CYP2C19基因的多态性有关，其中快代谢型患者对PPI更加敏感。。Wu等[11]通过对PPI特异性基因进行生物信息学分析后发现：PPI可以特异性诱导RETSAT、CYP1A1、CYP1A2和UGT等基因的转录，提高肝脏对维生素A以及视黄醇的代谢；并下调C1QA、C1QC、C4BPA、C4BPB、CFI和 SERPING1的基因转录，抑制体内补体以及凝血瀑布反应，增强抗凝血药的效果。而陈洁等[12]通过Meta分析发现，氯吡格雷合用PPI会显著增加患者心血管不良事件的发生风险。另外，不同的PPI对凝血效果的影响程度也不相同，郭芮彤等[13]对多种质子泵抑制剂与抗凝药物之间的相互作用之间进行分析后发现，泮托拉唑、雷贝拉唑联用相对较安全，而兰索拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑等对抗凝剂的影响较大，需要进行用药监护。

因此，本研究旨在对不同PPI与氯吡格雷的相互作用进行研究，发现PPI结构与凝血功能的联系，为PPI的合理应用提供参考。

内容提纲

1.引言

1.1 质子泵抑制剂的简介与分类

1.2 质子泵抑制剂与氯吡格雷相互作用引起的不良反应

1.3 质子泵抑制剂与氯吡格雷相互作用的机制研究以及已有研究存在的争议，以及本研究的主要内容和意义。

2.实验研究

2.1 药物的选择：

选择临床常用的兰索拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑几种不同的药物，观察它们对氯吡格雷凝血作用的影响。

2.2 实验对象的选择：

以小鼠作为研究对象，随机分为五组，每组三只；

2.3 实验动物的处理：

每只动物以灌胃方式服用不同的PPI，15min后，再次以氯吡格雷灌胃；灌胃结束后2h，取小鼠尾静脉血，并测定凝血时间和血小板聚集；

2.4 数据处理

使用Discovery Studio中的Common Feature Pharamacophore模块对药物结构和凝血时间进行分析，判断药物结构与凝血时间的关系

3.结果

奥美拉唑对凝血时间的影响较其他两种药物显著

通过药效团模块分析得到与凝血时间有关的关键基团

4.结论

药物结构与凝血时间有关，根据小鼠模型得到的结构-凝血时间相关关系，可以为临床药物的使用以及药物的结构改造提供参考

参考文献

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