盐酸马尼地平的合成工艺结构表征研究_开题报告

课题来源及研究的目的和意义

(一)、课题来源：

通过^范文选题药物（及其中间体）的合成、结构表征、合成工艺研究及质量控制，定此^范文题目。在各课程的学习中对高血压的现状与发展这一问题产生了浓厚的兴趣，有极大的热情对其进行研究与分析，所以就从^范文选题中挑选了该课题，以盐酸卡马西平的生产工艺、结构来论述高血压类药物的合成。通过查阅与专业相关的资料及文献，确定^范文题目。

（二）、研究的目的和意义：

盐酸马尼地平属于二氢吡啶类钙离子拮抗剂，作用持久，有良好的抗高血压效果。由日本武田药品工业株式会社开发,于1990年在日本上市,商品名为Calslot。本品对动脉平滑肌细胞钙通道具有选择性阻滞作用，有较强的松弛动脉平滑肌，能扩张血管，降低外周血管阻力和动脉压，具有比尼卡地平、硝苯地平选择性高、降压作用强而持久，对心脏影响小等优点。本品用途广，可用于治疗各期高血压（原发性高血），尤其是伴有肾病的患者，同时对于高血压合并II型糖尿病患者或者糖耐量降低的患者也有良好的降压作用。临床使用时不良反应少，耐受性好。在有效控制血压的同时对肾脏功能具有明显的保护作用。因此临床上可用于治疗各种高血压，尤其是伴有肾病的患者，对低肾素型高血压的降压效果更明显，并能改善尿酸代谢。

90年代治疗高血压的二氢吡啶类钙拮抗剂的研究方向是寻找长效型、对血管具有选择性的药物，且血管扩张所引起的副作用要小、无心动过速和血浆儿茶酚胺增加等副作用。马尼地平具有血管选择性高、降压作用强、维持时间长、保护肾功能、无负性肌力作用、不加快心率以及服药方便（只需一天一次服药）等优点，完全符合上述研究方向，而我国尚无该药销售，由此可见，马尼地平的市场前景广阔，经济效益十分可观。

在工业生产中，特别在药物合成方面，我们不尽要考虑其效益，而且考虑其他因素。因此在其合成前我们必须从方方面面考虑，包括合成路线的选择、反应条件、生产的安全性、产品效益等等。

主要研究内容

（一）、盐酸马尼地平合成工艺路线的选择

（二）、盐酸马尼地平的结构合成路线

1.合成路线一: 以哌嗪为起始原料,经环氧乙烷加成、二苯甲基溴缩合、用双乙烯酮乙酰化得乙酰乙酸2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙酯,最后与间硝基苯甲醛和b-氨基巴豆                     酸甲酯环合制得盐酸马尼地平,总收率28.9%。

2.合成路线二：中间体1—二苯甲基–4–（2-羟基乙基）哌嗪（5）的其它合成路线

（三）、比较各工艺路线的优缺点, 选出较佳的工艺路线:

1.路线一是利用哌嗪和环氧乙烷反应[6]，经加成及二苯甲基溴缩合并且用双乙烯酮乙酰化得到乙酰乙酸2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙酯, 最后与间硝基苯甲醛和b-氨基巴豆酸甲酯环合制得盐酸马尼地平。此路线简单、容易操作、过程容易控制且产生的污染少。

2.路线二是路线一的扩增，本质与路线一一样，只是中间体1—二苯甲基–4–（2-羟基乙基）哌嗪（5）的其它合成路线步骤繁琐仔细了点，增加了工艺。所以工艺过程过于冗长，对于生产要求也自是不一样，该过程中间生成的废水、废气、废渣也相应的增多，故对于治理这些产生的经费也就相应的提高！

三、研究方案及预期达到的目标

（一）、研究方案：

先将本课题研究分成若干阶段，再对各个阶段进行搜索文献、研究、进行比较选出最经济工艺路线。对所在阶段作了充分研究和比较工艺路线的基础上，最后通过整理、分析、归纳、综合、全面考虑涉及本课题设计的相关因素，认真撰写^范文，完成合成路线与工艺研究任务。

（二）、预期达到的目标：

顺利设计出一条工艺简捷，条件温和，原料易得，易于盐酸马尼地平工业生产的合成路线。

四、预计研究过程中可能遇到的困难和问题，以及解决的措施

任何一个课题的研究或开发都是有学科基础或技术基础的。特别是近年来的发展趋势和最新成果。通过与中外研究成果的比较和评论，说明自己的选题是符合当前的研究方向并有所进展，或采用了当前的最新技术并有所改进。因此要大量查阅文献资料，全面了解与本课题研究项目相关的国内外研究进展情况。对工程技术专业的^文档设计^范文，测试数据是不可缺少的。通过测试数据，^范文工作的成效就可一目了然。根据课题的要求，可以在实验室环境下测试，也可以在工作现场测试。在^范文中，要将测试时的环境和条件列出，因为任何测试数据都与测试环境和条件相关，不说明测试条件的数据是不可比的，因此也是无意义的。尽可能的多用数据说明此设计的可行性。

五、主要参考文献 

鲍波涛.炎痛喜康合成工艺的改进[J].山东医药工业,1990,9（4）:12-13.

何建雄.炎痛喜康的合成[J] .中国医药工业杂志,1987, (12):531.

U.S.Pat.4.289.879(1981).

黄震华.中国新药与临床杂志，2003

吴范宏,王葆丹，奚关根.美洛昔康和炎痛喜康的合成[J].华东理工大学学报,2002,28(3):282-284.

黄双铜.吡罗昔康合成路线图解[J].中国医药工业杂志,1992,23(4):188-190.

Trummlitz G. Engel W. 4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carbixamide 1,1-dioxides[P]. US:4233299,1980.

Constansa F. Jordi D. Process for obtaining 4-hydroxy-2-mephyl-N-(2-piridyl)

-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide1,1-dioxide[P].EP:284514.1988.

   [9].国家药典委员会，中华人民共和国药典第一部[M]，化学工业出版社，2010,20.

   [10] 中国高血压防治指南(2009年基层版)(六)