EGFR-TKI在抗肿瘤中的应用及其代表药物介绍_开题报告

（一）选题的意义

肿瘤的发病率逐年上升，2014年，全球大约有410000例新诊断的肺癌病例,这将可能导致近230000人的死亡，这些病例中约80%的患者将会发展成为非小细胞肺癌(NSCLC)，并且之后可细分为鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌。非小细胞肺癌患者(适用于所有癌症)的传统治疗，如化疗(CT)、放疗(RT)和手术，可以延长患者寿命，但是最有效的治疗措施仍是手术或者联合治疗。近年来，靶向治疗已经成为人们关注的焦点，并已取得一定的成果[1]。表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitors, TKI) 便是近年来研究最多的一种靶向治疗药物之一。EGFR-TKI相对于传统的细胞毒抗癌药具有靶向性、高效性、低毒性的特点，临床上最常见的代表药物为Gefitinb和Erlotinib，Icotinib[2]。目前，EGFR-TKI的耐药机制和耐药后治疗策略已成为基础和临床研究的热点，本文将对近年来该领域的研究进展进行论述。

（二）国内研究现状

从上世纪50年代起，恶性肿瘤逐渐成为我国卫生工作的重点研究对象之一，对于抗肿瘤新药的研制力度也日益加大。起初由于没有制定符合我国国情的指导原则，研制抗肿瘤新药的进展非常缓慢且受到了干扰。上世纪80年代，卫生部制定了新药开发的GCP指导原则。而自从我国食品药品监督管理局成立以后，每年抗肿瘤临床试验的数目超过100项，而且其中有些是国际多中心的临床研究。我国现能生产的抗肿瘤药物(不含免疫调节剂)包括：烷化剂类、抗代谢药、天然抗肿瘤药、抗肿瘤抗生素及相关物质以及其它抗肿瘤药物共5个亚类。其中，烷化剂类有环磷酰胺、氮芥、噻替派等30多个品种；抗生素类有阿霉素、丝裂霉素、争光霉素、正定霉素等20多种。天然类(植物类)药有长春新碱、秋水仙碱、喜树碱、紫杉醇、绿舒筋、复方醋酸棉酚等40多种。抗代谢类药有硫嘌呤唑、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等20多种。其它有丙脒腙、甲苄肼、门冬酰胺酶等13种。目前我国年生产抗肿瘤药物30多吨，主要分布在上海、江苏、浙江、山东等地，但远远不能满足临床日益增长的需要，故抗肿瘤药物市场潜力巨大。我国徐根兴于1997年发现人的Endostatin，是一种重组人血管内皮抑制素，是从人肝脏cDNA文库中筛选克隆得到人Endostatin基因，又把这种基因转染到双歧杆菌制成口服冻干粉剂(ETB-2)。临床前研究显示，ETB-2具有Endostatin的抑瘤作用，其靶向治疗疗效高、毒副作用小，已成为国际竞争的生物医药科技战略制高点。我国抗癌药物靶向治疗研究及应用已处国际领先地位，中科院上海药物所、中科院生化所、沈阳药科大学等已形成多项成果。2003年4月3日云南汉德生物技术有限公司取得注射用紫杉醇脂质体(天地泰)的生产批文，这是SFDA颁发的国内第一个脂质体批文。上海益生源药业公司研制的复方氟尿嘧啶多相脂质体口服液也在临床阶段。而对于EGFR方面，2003年5月，我国百泰生物药业有限公司申报的国家一类新药——基因重组人源化单抗h-R3进入临床试验阶段。这是一种专门针对肿瘤细胞中高表达的表皮生长因子受体(EGF-R)的人源化单抗，用于头颈部位和肺、胃、乳腺、结直肠、食道等器官的上皮源性肿瘤的治疗[3]。该药已在古巴上市。新的靶向药物尼妥珠单抗和埃克替尼正在进行临床试验。在过去50年间我国共开发12项能改善临床实践的新药或新方法，已经给患者带来裨益。通过中西医融合，对肿瘤治疗的个体化“同病异治”和“异病同治”将有我国的贡献。我国应当加大EGFR-TKI类抗肿瘤新药的研制，创新挽救患者。

（三）国外研究现状

（1）吉非替尼

1996年由英国Astra Zeneca公司开发，是这类药物中最早进入临床试验的口服的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂。2002年首次于日本上市，2003年5月在美国及澳大利亚获准作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。吉非替尼作用于细胞内，通过竞争性结合于细胞表面的EGFR催化区域ATP结合位点上，选择性抑制EGFR酪氨酸激酶活性，阻断EGFR信号转导系统，将位于下游的ras/raf/MAPK系统功能封闭，从而阻断EGFR诱导的体外肿瘤细胞的生长，促进凋亡，同时抗血管生成[4]。在体外试验中，吉非替尼可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性，与传统化疗药物(包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、拓扑替康和雷替曲塞)合用能抑制人类卵巢癌、乳癌、大肠癌细胞株的生长，并且具有增强这些化疗药抑制癌细胞增殖的效果，提示吉非替尼在体外具有协同化疗药抗癌的作用[5]。吉非替尼是一种有前景的分子靶向治疗药物，但目前专家建议仍作为二线或三线治疗用药，用于化疗和放疗失败的晚期肺癌[6]。另有研究表明吉非替尼对放疗可能有协同效应。

（2）埃罗替尼

盐酸埃罗替尼是美国Genetech公司与OSI公司联合开发的一种小分子EGFR小分子酪氨酸酶抑制剂。2002年进入FDA新药审批程序，2004年，美国FDA批准盐酸埃罗替尼用于一线化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。该药属于特异性EGFR酪氨酸基酶的ATP竞争性抑制剂[7]，主要的作用机制为选择性地阻断人EGFR酪氨酸激酶并降低EGFR的自身磷酸化作用，从而导致细胞生长停止并走向凋亡。对EGFR过度表达的肿瘤细胞的EGFR自身磷酸化有明显的抑制作用，能选择性地抑制EGF介导的肿瘤细胞增殖[8]。

（3）凡德他尼

凡德他尼是英国Astra Zeneca公司开发的一种抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGF)和表皮生长因子受体(EGFR)活性的受体酪氨酸酶抑制剂。该药可通过阻断VEGF介导的信号通路，抑制血管内皮细胞的过度增殖，也可通过阻断EGFR自分泌信号通路抑制癌细胞生长以达到抗肿瘤作用[9]。研究发现，凡德他尼对KDR酪氨酸激酶有较高的选择性抑制，对其他激酶产生抑制作用的浓度是对KDR酪氨酸激霉产生抑制作用的浓度的28～5000倍以上，对VEGF及EGFR受体酪氨酸激霉均具有亚微摩尔的抑制作用[10]。

二、^范文提纲

（一）引言

（二）EGFR与肿瘤的关系

（三）EGFR-TKI抗肿瘤的作用机制及其临床代表药物

（四）临床EGFR-TKI的疗效与不良反应

    （1）吉非替尼

（2）CI.1033 (PD2183805)

（五）EGFR-TKI治疗NSCLC中耐药的分子机制

（六）结论

三、参考文献

Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin, 2013, 63(1): 11-30.

Hodkinson P, MacKinnon A, Sethi T. Targeting growth factors in lung cancer[J]. Chest, 2008, 133(5): 1209-1216.

Lee C, Shiao H, Wang W, et al. Small-molecule EGFR tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer[J]. Expert Opin Inv Drug, 2014, 23(10): 1333-1348.

Ciardiello F, Tortora G. EGFR antagonists in cancer treatment[J]. N Engl J Med, 2008, 358(11): 1160-1174.

龚敏珍, 吴 婷, 丁 健. 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂联合治疗恶性肿瘤的进展[J]. 广东医学, 2013, 34(4): 643-645.

陈晓光. EGFR抑制剂耐药机制研究的新进展王洪波[J]. 国际药学研究杂志, 2007, 34(5): 347-350. 

任晓岚, 汪 鑫, 李志裕, 等. 表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的研究进展[J]. 中国新药杂志, 2005, 14(7): 821-826.

Moghal N, Sternberg PW. Multiple positive and negative regulators of signaiing by the EGR-receptor[J]. Curr Opin Cell Biol, 1999, 11(2): 190-196.

Kimura H, Sakai K, Arao T, et al. Antibody-dependent cellular cytotoxicity of cetuximab against tumor cells with wild-type or mutant epidermal growth factor receptor[J]. Cancer Sci, 2007, 98(8): 1275-1280.

[10] Goldstein NI, Prewett M, Zuklys K, et al. Biological efficacy of a chimeric antibody to the epidermal growth factor receptor in a human tumor xenograft model[J]. Clin Cancer Res, 1995, 1(11): 1311-1318. 

[11] Fry DW. Inhibition of the epidermal growth factor receptor family of tyrusine kinases as an approach to cancer chemotherapy: progression from reversible to irreversible inhibitors[J]. Pharmacol Ther, 1999, 82(2-3): 207-218.