肝靶向干扰素的研究进展_开题报告

乙型肝炎病毒感染严重危害人类健康，全身抗病毒和调节免疫功能的治步招玫果尚不理想，近年来国内研究靶向药物的研究，即用某中具有特殊亲和力的载体把抗乙肝病毒药物运送到肝靶器官，达到了小剂量、高效应，低毒副性反应的目的。靶向抗乙肝病毒药物可能成为肝炎治疗中确实有效的方法之一。乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的一种严重危害人类健康的传染病。全世界大约有20亿人感染过HBV，3.5亿携带HBV，而持续HBV感染会导致肝硬化和原发性肝癌，死亡率很高。尽管国内外医学家采用全身抗病毒和调节免疫功能的方法，但治疗效果尚不理想，其主要原因可能是药物在HBV主要复制部位一肝脏中分布较少。虽然可通过肝动脉或门静脉给药来提高药物在肝脏的分布，但有一定的创伤。针对这一问题，近年来开展肝靶向药物抗乙肝病毒的研究，即采用医学生物技术将治疗药物与靶向载体结合，以使药物能被特异运送至靶器官与靶细胞，较好地达到了小剂量、高效应低、毒副性反应的目的。因此，通过靶向抗乙肝病毒药物可能成为肝炎治疗中确实有效的方法之一。现将肝靶向给药抗乙肝病毒的研究现状及应用前景作一综述。

肝细胞半乳糖受体介导的肝靶向药物。肝细胞半乳糖受体仅存在于脯乳动物的肝实质细胞膜上，他能特异的识别和结合以非还原半乳糖或N一乙酞半乳糖为末端的糖蛋白，该受体介导的胞吞作用的糖蛋白定向转运到胞内溶酶体进行代谢。利用H-Gal-R介导的各种药物、酶或基因定向转运到肝细胞内发挥作用。Hashidaealt实验证实，H-Gal-R介导系统对肝有较高的亲和性，且肝吸收迅速。

干扰素(IFN)是目前HBv治疗的首选药，但临床应用中存在用量大、毒副作用大、费用昂贵等缺点。核昔类药物在抗乙型肝炎病毒药物中也占有相当重要的地位。但疗效不很理想，主要是由于乙型肝炎病毒核心抗原存在于肝细胞内，核昔类药物需进人肝细胞，并经胸腺嚓陡核昔激酶催化三磷酸化后方显效。而核昔类药物不易透过肝细胞，且乙肝病毒感染的细胞缺少胸腺嚓陡核昔激酶，宿主细胞磷酸化作用缓慢，达不到抑制病毒复制的有效浓度。大剂量给药可提高血药浓度，但在血中未被磷酸化的药物可迅速经肾排泄而出现血尿和肾功能障碍等毒副作用，为了提高核昔类药物治疗乙型肝炎的疗效并降低其毒性。

抗体介导的靶向药物普通的靶向抗病毒药不能选择感染与非感染的细胞，因此对正常的细胞可造成一定的损害，在原发性肝癌的治疗中，就是利用抗体的高度特异性，用抗体将药物导向肿瘤细胞。将博来霉素A与抗人肝癌单抗H111偶联，在体外，对人肝癌细胞抑制率达90%；在裸鼠，对移植的人肝癌细胞抑制率为78%，而等剂量游离A6的抑癌率仅为30%。H111A6对人肝癌的抑制作用明显高于游离性的抗HBv的抗体，有可能将药物导向感染的细胞。

脂质体介导的靶向药物脂质体是由脂质双分子层组成类似生物膜结构的封闭小囊，药物包裹于囊室内无需化学键形成，有利于保持药物活性。脂质体对肝脏有良好的靶向性，进人机体可迅速被肝内丰富的网状内皮系统吸收，一旦脂质体到达靶组织，可经多种途径发挥作用。药物一脂质体进入细胞，溶酶体破坏，载体被溶酶体酶所分解，药物将被释放人胞质，发挥细胞毒作用。另外，脂质体与抗原决定簇相结合，使脂质体内包含的药物在细胞表面高浓度地持续释放，所释放的药物将通过被动扩散或细胞膜运输系统进B细胞。脂质体还可作为免疫佐剂，调节机体的免疫应答，而制备脂质体的多种天然磷脂还是肝细胞保护剂，所以，脂质体包裹抗病毒药物在乙型肝炎的治疗中即可靶向抗病毒，又有可以调节免疫和保护细胞功能。

干扰素制成脂质体的体外试验证明其抗乙肝作用病毒为等量游离干扰素的10一1000倍。作了脂质体介导反义寡核昔酸体外抗乙型肝炎病毒作用的研究，以巧细胞为靶细胞，针对BHVS基因和氏C基因翻译起始区设计合成了16聚硫代反义寡核昔酸，脂质体促进转染。用放射免疫测定法(RLA)测乙型肝炎病毒HsBAg和HeBAg含量。结果显示:脂质体介导Sp-AsoN在浓度时特异性抑制HsBAg和HeBAg的产生，同时未见对细胞的毒性作用。

微球介导的肝靶向药物微球(micorsPheres)是将药物分子分散或豁附于高分子物质载体中而形成的微粒分散系统。其微粒大小不等，一般为几个微米，已知肝脏大量存在的网状内皮细胞能对血液中颗粒产生内吞和融合作用。将药物和载体(白蛋白、明胶、乙基纤维素、淀粉等户占合制成微球，与脂质体比较具有。稳定性好、载药量大、有肝靶向和缓慢释药的特点微球还具有促进抗原靶向抗原呈递细胞(活化T及B细胞，促进信号传递和淋巴细胞的增生活化；诱导T及B细胞的免疫记忆等作用，因而备受人们的关注。肝靶向万乃洛韦毫微粒的研究，用乳化聚合法制备了万乃洛韦聚氰基丙烯酸正丁醋毫微粒，对其形态、大小及其分布、体外释药特性、载药量、初步稳定性、动物体内的分布和体外肝细胞的摄取情况进行了研究。结果表明对肝细胞具有通透性；静注后15min有74.5%集中在肝脏。万乃洛韦毫微粒对于提高万乃洛韦对病毒性乙型肝炎的治疗效果和降低其对肾脏的毒性有意义。将疫苗包裹在可生物降解的微球中，制成一种极有潜力的新型疫苗载体系统。采用聚一-乳酸一聚乙二醇共聚物(PEL)为材料，包裹乙型肝炎表面抗原(HsBA)，制成缓释微球疫苗，以皮下注射或口服的方式免疫小鼠，研究其免疫原性。同时以乙肝常规铝佐剂疫苗免疫两剂作为对照。结果表明，皮下注射单剂微球疫苗后，在14wk,小鼠血清IgG滴度可达到与铝佐剂疫苗组相当的水平，维持较高的滴度；此外，口服微球疫苗组诱导的血清IgG滴度较低，但其SlgA明显高于对照组和皮下注射微球疫苗组，可见，口服微球疫苗可诱导更高水平的勃膜抗体反应。PELA微球作为疫苗载体系统是可行的，采用可生物降解的聚合物制备缓释的微球疫苗具有潜在的优势，初步试验表明单剂乙肝微球疫苗皮下注射可达到与多剂注射常规疫苗相似的免疫保护水平。

总之，不同途径介导的抗乙肝病毒药物靶向制剂具有不同的特点，不同的选择性，有些药物也已进入临床研究阶段，但要用于临床还有一些问题函待解决。如脂质体对某些药物包封率低，药物易于渗漏，脂质也易被氧化，稳定性差等。理想的脂质体应具备以下条件:1.保持较长的循环半衰期；2.祸联方法应该有效、简单、快速并适用于人体；3.抗体的存在不应干扰药物的装载及释放；4.脂质体药物应保留他们在体内的靶识别作用，能够以足够的剂量与靶细胞结合并释放药物，使其治疗功效高于单独用药或无导向器的脂质体药物。抗体介导给药虽然能进一步选择感染与非感染细胞，但仍存在的许多问题:1.稳定性差，如对PH值变化敏感，对热不稳定，提纯过程中易变性等；2.特异性较低，易于正常细胞交叉反应，产生抗抗体等。

二、^范文提纲

摘要

1.干扰素的研究及进展

1.1普通干扰素

1.1.1 干扰素的分类、蛋白结构及性质

1.2长效干扰素

  1.2.1 长效干扰素的概述

2药物靶向制剂

 2.1 靶向制剂

 2.2生物粘附微球与脂微球的应用

 2.3 纳米粒的应用

3.肝靶向干扰素研究

3.1脂质体干扰素

3.2.糖基化肝靶向干扰素

3.2.1 ASGP-R的结构及功能

3.2.2ASGP-R介导的肝靶向制剂

4.其他

 4.1 肝靶向肽干扰素

 4.2 人血清蛋白干扰素

 4.3 由血红细胞运载的干扰素

5.结语

 

三、参考文献

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