DPP-4抑制剂在临床应用中的不良反应及产生机制_开题报告

（一）国内研究现状

自2010年第一个二肽基肽酶-4抑制剂——捷诺维（磷酸西格列汀片）在我国上市以来，我国DPP-4抑制剂的使用量年增长率超过九成，目前批准用于临床的有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀五种。DPP-4抑制剂通过改善胰岛α和β细胞的敏感性，有效维持血糖水平稳定，且低血糖、体重增加等不良反应发生率低，2013年中华医学会糖尿病分会的中国2型糖尿病防治指南[1]推荐其与多种传统降糖药物联合或单药治疗，广东省药学会更是印发了DPP-4抑制剂超药物说明书用法专家共识[2]，肯定了DPP-4抑制剂在2型糖尿病治疗中的重要性。

DPP-4抑制剂临床治疗的有效性和安全性，是当今学者和临床工作者关注的重点。目前国内有关DPP-4抑制剂治疗有效性的文献报道相当多，不少荟萃分析结果都表明DPP-4抑制剂单药或联合治疗疗效可靠、安全性高[3-6]，基因多态性对其疗效的影响也有报道，如郑琛等[7]认为CYP3A5*3/3基因型与MDR1C3435T CC基因型患者降糖疗效更好。然而，国内与DPP-4抑制剂不良反应相关的研究报道相对较少，案例报道少之又少，文献分析和安全警戒信号评价类文章较为多见，这些文章中涉及的内容大多也为国外已报告的不良反应。综合目前国内已发表文献来看，DPP-4抑制剂常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、胰腺炎等，少数还可发生皮肤及附件损害（如皮疹、大疱性类天疱疮、血管性水肿等），肝酶升高、尿路感染、关节痛、呼吸困难等也偶尔发生。另外，虽然DPP-4抑制剂是被公认的引起低血糖风险较低的降糖药物，但李庆国等[8]提出在临床应用过程中仍应警惕“相对性低血糖”，即血糖在正常范围甚至略高于正常范围时，患者出现心慌、出汗、手抖、饥饿感等低血糖症状。

DPP-4抑制剂产生不良反应可能与DPP-4在体内分布广泛、作用底物并非单一有关。文献[9]指出DPP-4不仅存在于血浆中，还存在于肾脏、肠道、肝脏、脾脏、前列腺的上皮细胞、血管的内皮细胞等。作为效应分子和调节分子，DPP-4参与蛋白水解、免疫调节、炎症反应、组织修复、细胞移行等过程，能特异性裂解N-末端第2位的脯氨酸或丙氨酸残基，作用底物除GLP-1、GIP外，还包括神经肽、YY肽、胰多肽家族、趋化因子等，执行多种生理功能。该文还指出DPP-4与肿瘤生物学关系复杂，DPP-4抑制剂的使用可能会影响肿瘤发展和生长的整个过程。

 对于DPP-4抑制剂所致不良反应产生的具体机制，目前国内仅有几篇报道。程军[10]对西格列汀所致不良反应的国内外文献进行了分析，认为皮疹、发痒与西格列汀的化学结构有关，血管性水肿与DPP-4参与缓激肽降解有关，关节炎、肌腱炎等可能与影响免疫调控有关，胰腺炎可能与变态反应和药物或代谢产物的直接毒性有关。胡圆圆等[11]认为胃肠道反应、便秘与血浆活性GLP-1浓度增加、胃排空延缓和饱腹感增加有关，感染可能与破坏免疫系统作用有关，皮肤相关不良反应与抑制免疫细胞亚群中CD26活性有关，血管性水肿还可能与P物质降解减少有关，其他偶发不良反应则可能与抑制其他丝氨酸蛋白酶类活性有关。对于WHO发布的利格列汀所致心力衰竭风险和FDA发布的DPP-4抑制剂引起关节痛可能，我国国家药物警戒快讯[12-13]进行了转载，但并未对产生机制进行探讨。

（二）国外研究现状

捷诺维（磷酸西格列汀片）是全球第一个上市的DPP-4抑制剂，于2006年10月获批，虽然目前全球上市销售的DPP-4抑制剂仅有5种，但其在2型糖尿病治疗中的地位日渐凸显，高销售额促使国外企业对DPP-4抑制剂的研究与开发热情持续高涨，特力列汀、阿娜列汀、格米列汀、曲拉列汀、美罗列汀等一系列新型药物以及利格列汀+empagliflozin、利格列汀+吡格列酮等复合制剂正处于研发之中[14]。DPP-4抑制剂可改善胰岛α细胞功能异常、延缓β细胞功能衰竭、降低低血糖发生风险、减少对体重的不利影响，曾被国外公认为是安全可靠的降糖药物，但随着时间的推移，临床用药所致副反应逐渐体现，引起了国外学者的重视，近年来关于DPP-4抑制剂所致不良反应及可能机制的研究探讨相当多。

早在2010年Neumiller JJ等[15]就对不同DPP-4抑制剂所致不良反应进行了阐述，认为西格列汀可能引发鼻咽炎、上呼吸道感染、泌尿道感染、头痛、恶心、腹泻、腹痛、过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤损害、肝酶升高等；维格列汀可能引发鼻咽炎、头痛头晕、周围性水肿等；沙格列汀可能引发头痛、上呼吸道感染、泌尿道感染、剂量依赖性淋巴细胞计数减少、皮肤反应、血管性水肿等；阿格列汀可能引发头痛头晕、便秘、皮肤反应等。DPP-4抑制剂所致严重皮肤反应和免疫介导相关不良事件的发生与否，和患者个体差异有关，临床应用时应注意观察。2012年Nakatani K等[16]指出西格列汀引起皮肤反应的机制，与药物化学结构中含有一个苯环、一个羰基，紫外吸收光谱显示3个吸收峰（199.9、265.0、400.1nm）有关。

急性胰腺炎[17-18]是DPP-4抑制剂治疗过程中普遍受到关注的问题之一，该类不良反应发生率并不是特别高，但一旦发生，后果可能相当严重。对于DPP-4抑制剂是否会增加急性胰腺炎风险目前尚存在疑义，Noel等[19]的一项回顾性队列结果示，糖尿病本身也会增加胰腺炎的风险，2型糖尿病患者发生胰腺炎的可能性是非糖尿病患者的2.83倍；Chou HC等[20]的一项巢式病例对照研究结果示，既往和当前DPP-4抑制剂使用者发生急性胰腺炎与非使用者相似，不同疗程DPP-4抑制剂使用者的急性胰腺炎风险也相似，急性胰腺炎的发生与基础疾病和糖尿病严重程度密切相关； Yang TL等[21]通过回顾性分析2009~2014年高雄医科大学附属医院发生的DPP-4抑制剂相关的急性胰腺炎案例，认为DPP-4诱导2型糖尿病患者发生急性胰腺炎的可能性比较小，但属于潜在并发症，在护理过程中应警惕胰腺炎的症状，如严重胃痛、呕吐等。DPP-4抑制剂诱导急性胰腺炎可能存在多种机制，较多研究支持变态反应[22-24]和药物或代谢产物的直接毒性所致[25-27]，其他也有认为是诱导胰腺导管上皮化生所致的[28]。

较多研究认为DPP-4抑制剂不增加心血管风险[15、29-31]，Monami M等[32]的一项荟萃分析甚至提示维格列汀可能存在心血管保护作用，作用机制可能与提高内源性活性GLP-1水平有关，因为GLP-1可以增加葡萄糖利用、减少脂肪酸代谢、改善心功能等，从而对心血管有直接保护作用[33]。然而在2014年，WHO基于个例安全性报告数据库VigiBase中检索到的15份利格列汀引起心力衰竭的自发报告，认为虽然欧洲和美国的利格列汀产品说明书中未提及相关性，但利格列汀的心力衰竭是一种信号，有危险因素、潜在疾病或既存心力衰竭及合并用药的患者容易发生[12]。西格列汀[34]、沙格列汀[35]和阿格列汀[36]诱发心力衰竭导致住院的研究数据也有报道，对于DPP-4抑制剂是否增加心力衰竭风险，Schernthaner G等[37]对已报道的观察性研究、荟萃分析和大的随机临床试验分别进行专项研究，但结果没有一致性，作用机制也尚不明确。致命性心律失常的发生可能与DPP-4抑制剂阻断心肌细胞上重要的离子通道hERG有关；心力衰竭的发生可能与DPP-4抑制剂影响心肌和脉管系统中的GLP-1及其他DPP-4活性底物的功能有关。

除了心血管不良事件外，国外国家药品管理组织层面对DPP-4抑制剂所致不良反应发布警示的还有肌肉骨骼系统损害。2015年FDA警示临床DPP-4抑制剂可能会引起关节痛，严重时甚至会致残，关节痛开始出现的时间不等，可为用药第一天乃至用药后数年，通常停药后1个月内症状缓解，重新开始使用同一药物或其他DPP-4抑制剂后，有些患者会再次出现重度关节痛[13]。目前已报道的临床案例中，发生严重关节疼痛最多的是西格列汀，可能与该药物是第一个上市的DPP-4抑制剂、应用最为广泛有关，提示临床在今后使用时需关注相关风险，及时查找严重关节痛的可能原因，并视情况嘱患者停药。DPP-4抑制剂诱导关节炎、关节痛的机制可能与细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶（MMPs）和遗传因素等有关[38]。

二、^范文提纲

1  DPP4抑制剂的作用机制

2  DPP4抑制剂临床应用中的不良反应

2.1  胃肠系统损害

2.2  皮肤及附件损害

2.3  感染

2.4  肌肉骨骼系统损害

2.5  心血管系统损害

2.6  肝肾功能损害

2.7  其他

3  小结

三、参考文献

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